MELBOURNE, Austrália – O acréscimo de Atrasentan a medicamentos padronizados reduz as chances de progressão para doença renal em estágio final em mais de um terço em pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica, de acordo com os resultados de uma fase 3 ensaio multinacional que tomou um rumo incomum.

“Em suma, o teste foi altamente positivo, altamente significativo e mostrou uma redução de 35% no desfecho primário combinado”, disse o pesquisador Dick de Zeeuw, MD, PhD, do University Medical Center Groningen, na Holanda.

Mas “a ressalva é que este foi um julgamento interrompido”, disse ele ao Medscape Medical News . “O poder estatístico de todo o estudo foi menos robusto, mas o efeito que vemos é claramente impressionante”.

O SONAR ( NCT01858532 ) foi um dos dois ensaios clínicos mais recentes apresentados aqui no Congresso Mundial da Sociedade Internacional de Nefrologia: 2019, que se concentrou no que os pesquisadores concordam ser uma população de pacientes especialmente vulnerável: aqueles com diabetes e doença renal crônica.

Ao contrário do julgamento da CREDENCE de Canagliflozina ( Invokana , Janssen), que sugeriu benefícios consideráveis ​​para esses pacientes, a SONAR foi interrompida em 2017 pela AbbVie, patrocinadora do estudo, porque quatro anos após seu lançamento, apenas cerca de metade dos pontos finais foram atendidos.

Apesar do revés, quando De Zeeuw e seus colegas coletaram mais dados, com o acordo limitado da AbbVie, descobriram que havia benefícios. Essas descobertas foram publicadas on-line no Lancet para coincidir com sua apresentação.

“Nós aconselhamos a empresa a continuar”, explicou Zeeuw, “porque pode haver um enorme efeito da droga, o que reduziria os eventos”. Se assim for, acrescentou, “quando combinado com placebo, isso ainda produzirá uma baixa taxa de eventos”.

No estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, os pesquisadores inicialmente examinaram mais de 11.000 pacientes de 689 locais em 41 países.

Todos os participantes eram adultos com diabetes tipo 2 e doença renal crônica, com uma taxa de filtração glomerular estimada (eTFG) de 25 a 75 mL / min por 1,73 m² e uma relação albumina / creatinina na urina de 300 a 5000 mg / g. Eles também receberam uma dose máxima rotulada ou tolerada de um inibidor do sistema renina-angiotensina, que é padrão de tratamento, por pelo menos 4 semanas.

Mais de 4700 pacientes completaram um “período de enriquecimento” de 6 semanas para avaliar as respostas a uma dose diária de 0,75 mg.

Após o período de enriquecimento, os 2648 pacientes que responderam e preencheram os critérios pré-definidos continuaram com a randomização, na qual tanto a atrasentana, um antagonista seletivo do receptor de endotelina, ou placebo foram adicionados ao tratamento padrão.

O uso do desenho de enriquecimento – o primeiro em um teste de pacientes com diabetes – melhora a segurança, de Zeeuw relatou. Embora todos os participantes do estudo tenham recebido a droga inicialmente, apenas os pacientes com uma redução na relação albumina / creatinina de pelo menos 30% passaram para a randomização.

E os pacientes que responderam com sinais de retenção de líquidos foram removidos do estudo para eliminar sua exposição ao dano.

Segurando água

Retenção de líquidos – um efeito adverso notável de Atrasentan – “leva eventualmente a um aumento do risco de insuficiência cardíaca“, disse de Zeeuw. Mas uma dose menor da droga criou uma relação risco-benefício mais “equilibrada”, acrescentou.

O desfecho primário foi um composto de duplicação da creatinina sérica sustentada por pelo menos 30 dias ou doença renal em estágio terminal – definida como eGFR abaixo de 15 mL / min por 1,73 m² mantida por pelo menos 90 dias, diálise crônica por pelo menos 90 dias, transplante renal ou morte por insuficiência renal – na população com intenção de tratar de todos os respondedores.

Em um acompanhamento médio de 2,2 anos, o desfecho primário foi 35% menor em respondedores no grupo Atrasentan do que no grupo placebo (intervalo de confiança de 95% [IC], 0,49-0,88; P  = 0,0047). A taxa de hospitalização por insuficiência cardíaca foi semelhante nos grupos Atrasentan e placebo (3,5% vs 2,6%; IC 95%, 0,85 – 2,07; P  =, 208).

Os membros do comitê de direção da SONAR podem tentar interessar outro patrocinador ao desenvolvimento de Atrasentan ou outra droga na classe com base nesses dados, disse Zeeuw.

“Queremos ter certeza de que o que fizemos juntos irá beneficiar os pacientes no final”, disse ele.

O Atrasentan pode ser potencialmente combinado com um inibidor do cotransportador de sódio e glicose (SLGT), como a canagliflozina, para maximizar os benefícios do paciente, sugeriu Zeeuw.

“Por causa do resultado positivo do teste CREDENCE, temos que considerar” onde a tecnologia se enquadra nas estratégias de tratamento para pacientes com diabetes e doença renal crônica “, disse Mark Cooper, MD, do Monash Medical Center, em Clayton, Austrália. participou da apresentação.

“Se for combinado com um inibidor da SGLT, pode ser uma nova maneira de usar essa droga com um grande efeito colateral de retenção de líquidos”, ressaltou.

“Acho que o SONAR confirma que o endotélio desempenha um papel crítico na doença renal e mostrou que a Atrasentan é de fato uma estratégia de proteção renal”, disse Cooper ao Medscape Medical News . “A grande questão é saber se será mais desenvolvida”.

O estudo foi financiado pela AbbVie. de Zeeuw é copresidente do comitê de direção do estudo SONAR e atua em conselhos consultivos e / ou como palestrante da Bayer, Boehringer Ingelheim, Fresenius, Mundipharma e Mitsubishi-Tanabe; e serve em comitês diretivos e / ou como palestrante para AbbVie e Janssen; e é membro dos comitês de segurança e monitoramento de dados da Bayer. Cooper relata relações financeiras com a Boehringer Ingelheim e a AstraZeneca.

Sociedade Internacional de Nefrologia (ISN): 2019 Congresso Mundial: Resumo O-353. Apresentado em 15 de abril de 2019.

Fonte: Medscape – Farmacêuticos , Por Maureen Salamon , em 15 de abril de 2019