A adição de um agonista do receptor do peptídeo 1 do tipo glucagon-1 (GLP-1) – uma classe de medicamento comumente usada para tratar o Diabetes Tipo 2 – a um inibidor de quinase 1A (DYRK1A) regulado por tirosina de especificidade dupla induziu 5% a 6% aumento da replicação de células beta humanas em laboratório.

Essa porcentagem é muito mais alta do que a observada em estudos anteriores usando apenas um inibidor da DYRK1A e “pode ​​estar em uma faixa que poderia permitir a restauração da massa normal de células beta em pessoas com Diabetes Tipo 2 e Diabetes Tipo 1”, afirmam os investigadores. desta pesquisa em estágio inicial.

Os cientistas deixaram de dizer “é impossível fazer proliferar células beta”, para, em 2015, “é possível, mas não a uma velocidade suficientemente rápida”, até agora “é possível a taxas que são suficientemente rápidas”, autor sênior de o novo estudo, Andrew F. Stewart, MD, Escola de Medicina Icahn em Mount Sinai, Nova York, disse ao Medscape Medical News.

O estudo mais recente, que fez parte de uma tese de doutorado da principal autora Courtney Ackeifi, PhD, atualmente bolsista de pós-doutorado no laboratório de Stewart, foi publicado hoje na Science Translational Medicine.

Massa celular beta é reduzida, mas ainda presente no Diabetes

“No diabetes tipo 1, a massa de células beta diminui aproximadamente 90% e, no Diabetes Tipo 2, diminui cerca de 50%”, explicou Stewart, diretor do Instituto de Diabetes, Obesidade e Metabolismo do Monte Sinai.

Na tentativa de remediar isso, os cientistas realizaram transplantes de células do pâncreas e ilhotas pancreáticas, mas isso só foi feito em alguns milhares de pacientes dos cerca de 400 milhões de pessoas com diabetes em todo o mundo. E esse procedimento atualmente tem a desvantagem de ainda exigir que os pacientes tomem imunossupressão ao longo da vida.

A terapia de reposição de células beta derivada de células-tronco, outra técnica potencial, ainda é experimental e é cara.

Portanto, outros pesquisadores estão usando uma abordagem diferente e procurando maneiras de aumentar a capacidade do corpo humano de produzir células beta.

Conforme relatado em 2015, a equipe de Stewart publicou um estudo na Nature Medicine que mostrou que o inibidor oral de DYRK1A, harmine, induzia uma taxa aumentada de 2% ao dia de proliferação celular em culturas de células beta humanas.

Outros pesquisadores da Universidade de Stanford, Joslin Diabetes Center e Broad Institute, em Boston, e Novartis-GNF relataram uma taxa semelhante de aumento da proliferação de células beta com outros inibidores da DYRK1A.

Mas essa taxa é “modesta” e os efeitos dos inibidores da DYRK1A não se limitam às células beta. Por exemplo, a harmina é um componente de um chá/infusão alucinógena da Amazônia chamado ayahuasca – por isso é possível, mas incerto, que a harmina possa ter efeitos psicoativos.

“Portanto, existe uma necessidade premente de identificar medicamentos que forneçam proliferação acelerada de células beta humanas e especificidade aprimorada de células beta”, escrevem Ackeifi e colegas no novo estudo.

Células Ilhotas de Cadáveres Normal e Diabético

Para este novo trabalho, os pesquisadores obtiveram células de ilhotas humanas de 111 doadores cadavéricos que não eram diabéticos e 11 doadores cadavéricos que tinham Diabetes Tipo 2.

Eles primeiro investigaram se a adição de um agonista do receptor de GLP-1 a um inibidor de DYRK1A induziria sinergicamente as células beta cadavéricas humanas adultas a se replicarem em culturas de células. Os agonistas do receptor GLP-1 são mais específicos para as células beta do que os inibidores da DYRK1A.

“Para nossa surpresa e deleite”, disse Stewart, “vimos repentinamente altas taxas de replicação de 5% a 8% ao dia, algumas chegando a 20%”.

Além disso, “a capacidade sinérgica da harmina de conduzir a proliferação de células beta em combinação com GLP-1 era aparente para todos os inibidores de DYRK1A testados (harmine, INDY, leucettina, 5-IT e GNF4877)”, relatam os pesquisadores, sugerindo que este é um “efeito de classe” para inibidores de DYRK1A em geral.

Da mesma forma, “também foi aparente sinergia para a harmina em combinação com todos os cinco agonistas do GLP-1 testados, incluindo vários aprovados para uso clínico: exendina-4, liraglutida, lixisenatida e semaglutida”, sugerindo que este também é um efeito de classe para a outra metade da combinação de drogas.

Para colocar isso em perspectiva, em humanos, as células beta pancreáticas proliferam desde o nascimento com uma taxa de pico de 2% por dia aos 1 anos de idade e, em seguida, a proliferação diminui rapidamente, observou Stewart.

Portanto, são necessários apenas alguns anos para cultivar todas as células beta por toda a vida.

A combinação de agonista do GLP-1 e inibidor de DYRK1A melhorou a proliferação de células beta humanas, a secreção de insulina humana e o controle da glicose no sangue não apenas nas culturas celulares, mas também em estudos adicionais de ilhotas humanas transplantadas em camundongos que eram e não eram diabéticos.

Não foram observados eventos adversos nos estudos com ratos durante um período de 1 semana.

A combinação proporcionou um grau melhorado, embora não completo, do grau de especificidade das células beta humanas.

Também é possível que outra classe de medicamentos para Diabetes Tipo 2, os inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP4), também trabalhe sinergicamente com os inibidores da DYRK1A, uma vez que os primeiros também são ‘incretinas’ e estimulam a liberação de GLP-1.

“Esses resultados sugerem que qualquer inibidor de DYRK1A administrado com qualquer agonista de GLP-1 atualmente em uso generalizado em pessoas com Diabetes Tipo 2 – e por extensão com qualquer medicamento inibidor de DPP4 que aumenta o GLP-1 circulante – seria capaz de gerar taxas substanciais de proliferação de células beta”, afirmam os autores.

Próximos Passos

Stewart explicou que, na cultura de tecidos, as células beta humanas vivem apenas cerca de uma semana, mas se transplantadas em camundongos sem sistema imunológico, as células beta humanas podem viver por um ano ou mais.

Agora, são necessários estudos de longo prazo para avaliar por quanto tempo a proliferação de células beta continua, se ela cessa quando os dois medicamentos são interrompidos e se há efeitos adversos em outros órgãos.

A equipe está, portanto, conduzindo um estudo de 1 ano para determinar por quanto tempo as células continuam a proliferar nas culturas celulares e como as ilhotas que são transplantadas para os ratos se saem com o tempo.

“Saberemos muito mais em 6 meses”, acrescentou Stewart.

Os pesquisadores terão que demonstrar a segurança pré-clínica de qualquer combinação potencial de medicamentos em modelos animais, para mostrar, entre outras coisas, que isso não prejudicaria o fígado, músculos, baço ou outros órgãos.

Eles também teriam que determinar uma dose e tipo ideais de dosagem.

Mas para um paciente com Diabetes Tipo 1 que já é confrontado com injeções de insulina ao longo da vida, injetar um agonista do receptor de GLP-1 por um ano ou dois para recuperar a função das células beta e interromper todos os medicamentos para o bem pode ser uma opção que alguns aceitariam, de acordo com Stewart.

“A proliferação de células beta já foi impensável, mas agora é absolutamente possível”, reiterou. Embora seja muito cedo para estudos clínicos – e Stewart enfatizou que ainda há um longo caminho a percorrer -, ele é estimulado pelas perspectivas. O campo está se movendo rapidamente, concluiu.

Para um vídeo sobre este estudo, clique aqui

O estudo foi financiado por doações dos Institutos Nacionais de Saúde e JDFR e pela Escola de Medicina de Icahn no Monte Sinai. Stewart não declarou relações financeiras relevantes.

Sci Transl Med. Publicado online em 12 de fevereiro de 2020. Resumo

Fonte: Medscape – Por: Marlene Busko, 12 de fevereiro de 2020.