A Canagliflozina Aumenta o Risco de Fratura em Pacientes com Diabetes?

O programa CANVAS mostra eventos cardíacos reduzidos, mas aumenta o risco de efeitos colaterais.

Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) são uma classe de medicamentos antidiabéticos que reduzem a glicose no sangue aumentando a excreção de glicose através da urina. Está comprovado que os inibidores de SGLT2 (empagliflozina e canagliflozina) estão associados à redução do risco de eventos cardiovasculares adversos maiores em pacientes com Diabetes Tipo 2. Portanto, os inibidores de SGLT2 são considerados uma opção de terapia de segunda linha para o tratamento de Diabetes quando a metformina sozinha não consegue reduzir a hiperglicemia ao objetivo desejado. Embora os inibidores de SGLT2 sejam uma valiosa nova opção de terapia, eles parecem ter alguns efeitos adversos, como aumento do risco de amputação e fratura óssea.

Um estudo anterior, chamado Programa CANVAS, foi conduzido para avaliar e relatar os efeitos da canagliflozina (Invokana) nos desfechos cardiovascular, renal e de segurança. Resultados do Programa CANVAS indicaram que os participantes do grupo canagliflozina tiveram uma taxa significativamente maior de efeitos colaterais, incluindo a amputação de um membro inferior (HR 1,97, IC 95% 1,41-2,75) e fratura óssea (HR 1,26, IC 95% 1,04- 1,52) em comparação com o grupo placebo.

Um estudo publicado recentemente enfocou a mensuração dos riscos de segurança, especificamente os riscos de amputação e fratura óssea relacionados aos inibidores de SGLT2. Este estudo incluiu todos os ensaios clínicos randomizados (EMPA-REG OUTCOME e CANVAS Program) com eventos cardiovasculares como desfecho primário, comparando os inibidores de SGLT2 com placebo em pacientes com Diabetes Tipo 2. Eles reavaliaram os ensaios EMPA-REG OUTCOME e CANVAS estimando tempos de sobrevida média restritos (RMST) com base nos dados de pacientes individuais reconstruídos para cada resultado de tempo até o evento a partir de informações disponíveis publicamente.

O resultado deste estudo mostrou que as diferenças de RMSTs para amputações de membros inferiores foram de -20 dias e para fraturas menores foram de -15 dias. Além disso, em relação aos principais eventos cardíacos adversos, tanto a empagliflozina quanto a canagliflozina pareceram ter efeitos estatisticamente significativos na redução do risco em comparação com o placebo. Este estudo concluiu que, com base na diferença na RMST, a canagliflozina demonstrou elevar os riscos de amputação e fratura óssea em comparação ao placebo.

Para investigar ainda mais os efeitos colaterais repostados associados aos inibidores de SGLT2, especialmente canagliflozina, um novo estudo avaliou o risco de fratura não vertebral em pacientes que iniciaram o tratamento com canagliflozina em comparação com o agonista peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1).

Este estudo foi concebido como um estudo de coorte de usuários novos baseado na população. Os dados utilizados neste estudo foram em mais de 70 milhões de pacientes, agrupados a partir de dois bancos de dados comerciais de saúde nos EUA, entre março de 2013 e outubro de 2015. Eles incluíram pacientes com Diabetes Tipo 2 que iniciaram o tratamento com canagliflozina e pacientes com Diabetes Tipo 2 iniciados. num agonista de GLP-1. Havia 79.964 indivíduos no grupo da canagliflozina que tinham escore de propensão – pareados na proporção de 1: 1 para 79.964 indivíduos no grupo agonista do GLP-1. As características basais dos pacientes deste estudo são: Idade média de 55 anos, HbA1C média de 8,7%, 48% dos pacientes eram do sexo feminino e 27% dos pacientes estavam em uso de insulinoterapia.

Os desfechos primários do estudo foram considerados como um desfecho composto de fratura, exigindo atenção médica em áreas do antebraço, úmero, pelve ou quadril. Os desfechos secundários incluíram qualquer fratura em outras áreas que não aquelas incluídas no desfecho primário. A taxa de risco global (HR) utilizada neste estudo foi fornecida a partir de uma meta-análise de efeitos fixos que combinou os resultados das duas bases de dados.

Os resultados da análise de dados para este estudo de coorte mostraram que a taxa do desfecho primário entre a canagliflozina (2,2 eventos por 1000 pessoas-ano) foi semelhante aos agonistas do GLP-1 (2,3 eventos por 1000 pessoas-anos), com uma FC geral de 0,98 (IC 95%, 0,75-1,26). Além disso, o risco de fratura em pelve, quadril, úmero, rádio, ulna, carpal, metacarpo, metatarso ou tornozelo foi semelhante para canagliflozina (14,5 eventos por 1000 pessoas-ano) e agonistas de GLP-1 (16,1 eventos por 1000 pessoas-anos) com FC global de 0,92 (IC, 0,83-1,02).

Em conclusão, de acordo com a análise dos dados deste estudo, a canagliflozina não demonstrou aumentar o risco de fratura em pacientes de meia-idade com Diabetes Tipo 2 e risco de fratura ligeiramente menor quando comparado com os agonistas de GLP-1.

Pontos Relevantes:

• A canagliflozina está associada a uma redução significativa nos eventos CV em pacientes com Diabetes Tipo 2.
• O risco de fraturas ósseas foi semelhante para canagliflozina (14,5 eventos por 1000 pessoas-ano) e agonistas de GLP-1 (16,1 eventos por 1000 pessoas-ano) com uma FC total de 0,92.
• A canagliflozina não está associada a risco aumentado de fratura em comparação com os agonistas do GLP-1.

Referências:

Neal B, Perkovi V, Mahaffey KW, et al. CANVAS Program Collaborative Group Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377:644-57. 10.1056/NEJMoa1611925

Kaneko, M. & Narukawa, M. Clin Drug Investig (2019) 39: 179. https://doi.org/10.1007/s40261-018-0731-4

Fralick M, Kim SC, Schneeweiss S, Kim D, Redelmeier DA, Patorno E. Fracture Risk After Initiation of Use of Canagliflozin: A Cohort Study. Ann Intern Med. ;170:155–163. doi: 10.7326/M18-0567

Fonte: Diabetes in Control ,19 de março de 2019.
Editor: Steve Freed, R.PH., CDE.
Autor: Ghazal Blair, Pharm.D. Candidato 2019, LECOM School of Pharmacy.