A Metformina Reduz o Risco de Morte em COVID-19?

O acúmulo de dados observacionais sugere que o uso de metformina em pacientes com diabetes tipo 2 pode reduzir o risco de morte por COVID-19, mas os estudos randomizados necessários para provar isso são improváveis ​​de serem realizados, de acordo com especialistas.

Os resultados mais recentes, que ainda não foram revisados ​​por pares, foram publicados online em 31 de julho. O estudo foi conduzido por Andrew B. Crouse, PhD, do Instituto de Medicina de Precisão Hugh Kaul, da Universidade do Alabama em Birmingham, e colegas.

Os pesquisadores descobriram que entre mais de 600 pacientes com diabetes e COVID-19, o uso de metformina foi associado a uma redução de quase 70% na mortalidade após o ajuste para múltiplos fatores de confusão.

Dados de quatro estudos anteriores que também mostram uma redução na mortalidade entre usuários de metformina em comparação com não usuários foram resumidos em uma “mini revisão” por André J. Scheen, MD, PhD, publicada em 1º de agosto na Diabetes and Metabolism .

Scheen, da Divisão de Diabetes, Nutrição e Doenças Metabólicas e da Divisão de Farmacologia Clínica da Universidade de Liège, Liège, Bélgica, discute os possíveis mecanismos por trás dessa observação.

“Como a metformina exerce vários efeitos além de sua ação redutora de glicose, entre os quais estão os efeitos antiinflamatórios, pode-se especular que esta biguanida pode influenciar positivamente o prognóstico de pacientes com diabetes tipo 2 hospitalizados por COVID-19”, disse ele .

“No entanto, dados os potenciais fatores de confusão inerentemente encontrados em estudos observacionais, é necessário cautela antes de tirar quaisquer conclusões firmes na ausência de ensaios clínicos randomizados”, escreve Scheen.

Ela acrescentou:

“Não acho que temos dados suficientes para sugerir o uso de metformina para mitigação de COVID-19 neste momento.”

Autores do Alabama dizem que os efeitos de confusão são “improváveis”

Na análise retrospectiva dos registros eletrônicos de saúde de sua instituição, Crouse e colegas revisaram os dados de 604 pacientes que foram confirmados como positivos para COVID-19 entre 25 de fevereiro e 22 de junho de 2020. Desses indivíduos, 40% tinham diabetes.

A morte ocorreu em 11% (n = 67); a razão de chances de morte entre aqueles com, vs sem diabetes foi 3,62 ( P <0,0001).

Indivíduos com diabetes foram responsáveis ​​por> 60% de todas as mortes. Na regressão logística múltipla, idade 50 – 70 vs <50, sexo masculino e diabetes emergiram como preditores independentes de morte.

Dos 42 pacientes com diabetes que morreram, 34 (81%) usaram metformina e oito (19%) não, uma diferença significativa (odds ratio 0,38; P = 0,0221). O uso de insulina, por outro lado, não teve efeito sobre a mortalidade ( P = 0,5728).

“Na verdade, considerando 11%  a mortalidade de usuários de metformina, isso foi comparável ao da população geral COVID-19-positiva e dramaticamente menor do que a mortalidade de 23% observada em indivíduos com diabetes e não tomando metformina, “dizem os autores.

“Isso torna muito improváveis ​​quaisquer efeitos de confusão potenciais de desviar os usuários de metformina para assuntos mais saudáveis ​​sem essas comorbidades adicionais”, afirmam Crouse e colegas.

Após uma análise mais aprofundada que controlou para outras covariáveis ​​(idade, sexo, obesidade e hipertensão), idade, sexo e uso de metformina permaneceram preditores independentes de mortalidade.

Mas Lipska apontou:

“Os estudos observacionais podem levar em conta os fatores de confusão que são medidos. No entanto, os fatores de confusão não medidos ainda podem afetar as conclusões desses estudos …. A correspondência do escore de propensão para explicar a probabilidade de uso de metformina pode ser usada para melhorar levar em consideração as diferenças entre usuários e não usuários de metformina. “

Se a metformina reduzir as mortes por COVID-19, são prováveis ​​vários mecanismos

Em seu artigo, Scheen observa que vários mecanismos foram propostos para o possível efeito benéfico da metformina nos resultados do COVID-19, incluindo melhorias diretas no controle da glicose, peso corporal e resistência à insulina ; redução da inflamação; inibição da penetração do vírus via fosforilação de ACE2; inibição de uma via de hiperativação imunológica; e redução de neutrófilos. Tudo permanece teórico, ele enfatiza.

Na totalidade, quatro estudos sugerem redução de 25% da mortalidade com metformina

Tomados em conjunto, os quatro estudos observacionais que Scheen revê mostraram que a metformina teve um efeito positivo, com uma redução geral de 25% na morte ( P <0,00001), embora com heterogeneidade relativamente alta (I² = 61%).

O maior deles, dos Estados Unidos, incluiu 6.256 pacientes hospitalizados com COVID-19 e envolveu o pareamento de propensão. Uma redução significativa na mortalidade com o uso de metformina foi observada em mulheres, mas não em homens (odds ratio, 0,759).

O estudo francês Coronavirus-SARS-CoV-2 and Diabetes Outcomes (CORONADO) de 1317 pacientes com diabetes e COVID-19 confirmado que foram internados em 53 hospitais franceses também mostrou um benefício significativo de sobrevivência para a metformina, embora o estudo não tenha sido projetado para resolver esse problema.

Nesse estudo, a razão de chances de morte no dia 7 em usuários anteriores de metformina em comparação com não usuários foi de 0,59. Este achado perdeu significância, mas permaneceu uma tendência após ajustes completos (0,80).

Dois estudos observacionais menores produziram tendências semelhantes em relação ao benefício de sobrevivência com metformina.

No entanto, Scheen adverte:

“Conclusões firmes sobre o impacto da terapia com metformina só podem ser tiradas de ensaios clínicos randomizados duplo-cegos (RCTs), e tais ensaios são quase impossíveis no contexto de COVID-19.”

Ele acrescenta:

“Como a metformina não foi patenteada e é muito barata, nenhuma empresa farmacêutica estará provavelmente interessada em planejar um estudo para demonstrar os benefícios da metformina nos resultados clínicos relacionados ao COVID-19.”

Lipska concorda:

“É improvável que RCTs sejam realizados para resolver essas questões. Na sua ausência, o uso de metformina deve ser baseado em seu perfil de segurança e eficácia.”

Scheen conclui, no entanto, “Não há pelo menos nenhuma indicação de segurança negativa, portanto não há razão para interromper a terapia com metformina durante a infecção por COVID-19, exceto em casos de sintomas gastrointestinais graves, hipóxia e / ou falência de múltiplos órgãos.”

Lipska recebeu doações do National Instititues of Health e trabalha sob contrato para os Centros de Serviços Medicare e Medicaid para desenvolver medidas de qualidade divulgadas publicamente. Scheen não divulgou relações financeiras relevantes.

medRxiv. Publicado online em 31 de julho de 2020.  Texto completo

Diabetes Metab. Publicado online em 1 ° de agosto de 2020.  Texto completo

Fonte: Medscape Medical News- Por: Miriam E. Tucker , 14 de agosto de 2020