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O estudo de fase 3 do AMPLITUDE-O mostrou que a droga experimental efpeglenatida (Sanofi / Hanmi Pharmaceutical) – um agonista do receptor de peptídeo-1 semelhante ao glucagon à base de exendina (GLP-1) – era segura e reduziu o risco de agravamento dos desfechos renais e cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2 com alto risco cardiovascular.
Ou seja, em pacientes com diabetes tipo 2 e uma alta prevalência de doença cardiovascular e renal com um alto A1c e uso moderado de um inibidor do cotransportador 2 de sódio-glicose (SGLT2), efpeglenatida subcutânea (4 ou 6 mg / semana) reduziu significativamente com segurança os resultados cardiovasculares e renais, disse o investigador do estudo Naveed Sattar, MD.
Sattar, da Universidade de Glasgow, Reino Unido, resumiu os resultados durante um simpósio na 81ª Sessão Científica virtual da American Diabetes Association (ADA). O estudo foi publicado simultaneamente online no New England Journal of Medicine.
AMPLITUDE-O foi um estudo de desfecho cardiovascular (CVOT) em mais de 4.000 pacientes de alto risco com diabetes tipo 2, acompanhados por uma média de 1,8 anos.
Em comparação com os pacientes que receberam placebo, aqueles que receberam uma das doses de efpeglenatida tiveram:
- 27% menor risco de eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE), definidos como infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou morte por causas cardiovasculares ou indeterminadas.
- 21% menor risco de MACE expandido (MACE, revascularização coronária ou hospitalização por angina instável).
- 32% menor risco de um resultado renal composto (diminuição da função renal ou macroalbuminúria).
- 27% menor risco de MACE ou morte não cardiovascular.
E “esses efeitos foram independentes dos inibidores de SGLT2 da linha de base, da taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ou do uso de metformina”, apontou Sattar.
Descobertas Novas e Importantes, mas a Sanofi Não Está Mais Desenvolvendo Drogas
Em um e-mail para o Medscape Medical News , o investigador principal do estudo, Hertzel C. Gerstein, MD, apontou várias descobertas novas e importantes do medicamento e do estudo em comparação com CVOTs de sete outros agonistas do receptor de GLP-1.
O estudo incluiu mais pacientes (32%) com doença renal (eTFG 25-60 mL / min) do que os outros estudos.
Havia um número suficiente de pacientes tomando inibidores de SGLT2 no início do estudo (15%) para não mostrar nenhuma diferença no efeito de um agonista do receptor de GLP-1 na presença / ausência de um inibidor de SGLT2.
Portanto, este é o primeiro agonista do receptor de GLP-1 CVOT claramente positivo com um agonista do receptor de GLP-1 baseado em exendina-4 mostrando que a classe de agonista do receptor de GLP-1 é cardioprotetora, seja ou não baseada em um GLP-1 humano ou animal estrutura.
E houve uma redução significativa na MACE ou morte não cardiovascular.
“Isso seria bom para pessoas com diabetes tipo 2 e doença cardiovascular ou renal com alto risco de desfechos cardiovasculares e / ou renais”, disse Gerstein, professor de medicina da Universidade McMaster em Hamilton, Ontário, Canadá.
No entanto, o patrocinador do estudo, Sanofi, não está mais desenvolvendo o medicamento. A empresa devolveu os direitos à Hanmi, que havia iniciado esta linha de pesquisa. “Esperançosamente” Hanmi ou outra empresa desenvolverá ainda mais a droga, disse Gerstein.
Pacientes Mais Doentes do que em 7 Outros CVOTs Agonistas de GLP-1
A efpeglenatida – como duas outras drogas da classe, a exenatida e a lixisenatida – é um agonista do GLP-1 à base de exendina. (Exendin-4 é um peptídeo encontrado na saliva do lagarto monstro Gila.) Em contraste, liraglutide, dulaglutide, albiglutide e semaglutide são agonistas de GLP-1 análogos humanos.
Amanda I. Adler, MD, PhD, professora de medicina diabética e política de saúde da Universidade de Oxford, Reino Unido, e a comentarista independente designada no simpósio, citou muitas coisas que “os investigadores fizeram bem”.
Em comparação com os CVOTs dos outros agonistas do receptor de GLP-1 – ELIXA (lixisenatida), LEADER (liraglutida), SUSTAIN-6 (semaglutida), EXSCEL (exenatida), Resultados de harmonia (albiglutida), REWIND (dulaglutida) e PIONEER 6 ( semaglutida oral) – os pacientes no estudo AMPLITUDE-O estavam mais doentes, observou ela.
O estudo foi principalmente um ensaio de segurança e não inferioridade, ela apontou, embora uma série de análises de superioridade tenham sido pré-especificadas que seriam conduzidas se o medicamento fosse considerado não inferior ao placebo para o desfecho primário de MACE de 3 pontos.
Foi bom que os pacientes foram estratificados de acordo com o uso do inibidor SGLT2 – em usuário atual, provável futuro usuário e não provável futuro usuário – embora “provável futuro usuário” possa ter classificado erroneamente alguns pacientes.
As várias partes interessadas – pacientes, reguladores, médicos, pagadores, estatísticos e o departamento de marketing de qualquer empresa fornecedora do medicamento – gostariam de saber mais, como qualidade de vida, efeitos de longo prazo e custo, observou ela.
Meta-Análise de 8 CVOTs Mostra Benefício Mais Fotes da Classe
Sattar apresentou uma meta-análise de oito ensaios (uma atualização da meta-análise de sete ensaios que incluiu dados de AMPLITUDE-O), que mostrou que pacientes com diabetes tipo 2 que receberam agonistas de GLP-1 tiveram uma taxa reduzida de 3- componente MACE e componentes individuais diminuídos (acidente vascular cerebral mais do que infarto do miocárdio) – independentemente da estrutura dessas drogas (exenatida ou análogos humanos).
A meta-análise atualizada também mostrou que, em geral, os agonistas do GLP-1 diminuíram a mortalidade por todas as causas e possivelmente reduziram o risco de hospitalização por insuficiência cardíaca (talvez ligada a benefícios ateroscleróticos), bem como disfunção renal.
Não houve aumento no risco de hipoglicemia grave, retinopatia ou efeitos adversos pancreáticos.
AMPLITUDE-O: Design e Descobertas
AMPLITUDE-O incluiu 4.076 adultos com diabetes tipo 2 de 344 locais em 28 países que foram avaliados de maio de 2018 a abril de 2019.
Os participantes também tinham doença cardiovascular ou doença renal (eTFG, 25-60 mL / min) além de pelo menos um outro fator de risco cardiovascular.
Eles foram randomizados 1: 1: 1 para receber efpeglenatida subcutânea (4 ou 6 mg / semana) ou placebo.
Os pacientes tinham uma idade média de 65 anos, a maioria (87%) eram brancos e 33% eram mulheres.
MACE ocorreu em 189 participantes (7,0%) designados para efpeglenatida e 125 participantes (9,2%) designados para receber placebo (3,9 vs 5,3 eventos / 100 pessoas-ano) (razão de risco [HR], 0,73; IC 95%, 0,58 – 0,92 ; P <0,001 para não inferioridade; P = 0,007 para superioridade).
O evento de desfecho renal composto (diminuição da função renal ou macroalbuminúria) ocorreu em 353 participantes (13,0%) designados para receber efpeglenatida e em 250 participantes (18,4%) designados para receber placebo (HR, 0,68; IC 95%, 0,57 – 0,79; P <0,001).
Efeitos Colaterais:
O estudo foi financiado pela Sanofi. Sattar relatou estar em painéis consultivos para Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Pfizer e Sanofi, e recebendo apoio de pesquisa da Boehringer Ingelheim. Gerstein relatou ser membro de painéis consultivos da Novo Nordisk, Pfizer e Sanofi, e consultor da Abbott, Covance, Eli Lilly, Kowa e Sanofi. Ele relatou ter recebido apoio de pesquisa da AstraZeneca, Eli Lilly, Merck, Novo Nordisk e Sanofi, e ter outros relacionamentos com Boehringer Ingelheim, DKSH, Eli Lilly, Sanofi e Zuellig Pharma. Adler não relatou relações financeiras relevantes.