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Neste artigo, examinamos os benefícios dos tratamentos de anticorpos monoclonais autorizados globalmente, juntamente com algumas preocupações de segurança em potencial e desafios na implementação.
À medida que os países continuam a distribuir vacinas para prevenir a COVID-19 e obter imunidade coletiva, os cientistas continuam a trabalhar no desenvolvimento de tratamentos para a doença.
O Food and Drug Administration (FDA)Fonte confiável, European Medicines Agency (EMA) e outras agências regulatórias em todo o mundo estão avaliando anticorpos monoclonais para uso como terapia para tratar COVID-19.
Os anticorpos monoclonais ganharam a atenção da mídia com a notícia em outubro de 2020 de que Donald Trump havia recebido o tratamento experimental com anticorpos Regeneron. Desde então, eles progrediram para permitir um uso mais difundido.
Este artigo fornece uma visão geral do estado atual dos anticorpos monoclonais para o tratamento com COVID-19.
O Medical News Today também entrou em contato com o Dr. Jens Lundgren, um especialista em doenças infecciosas da Universidade de Copenhagen, na Dinamarca, para fornecer conhecimentos e comentários ao longo deste artigo. O Dr. Lundgren conduziu um teste para o anticorpo Eli Lilly and Company e é um porta-voz da Regeneron.
Como Funcionam os Anticorpos Monoclonais?
O sistema imunológico do corpo gera anticorpos como mecanismo de defesa contra moléculas desconhecidas. O termo científico para essas moléculas desconhecidas é antígenos. Moléculas de bactérias e vírus podem atuar como antígenos, estimulando a produção de anticorpos.
Os anticorpos ligam-se aos antígenos. Isso diz às células especializadas do sistema imunológico para matar o patógeno invasor.
Os corpos da maioria das pessoas que se recuperam do COVID-19 produzem anticorpos contra o vírus SARS-CoV-2. Os cientistas descobriram que esses anticorpos persistem por pelo menos 5 a 7 meses após a infecção.
No entanto, os cientistas também podem produzir esses anticorpos em laboratório para serem infundidos no sangue.
Aniticorpos monoclonais são cópias idênticas de um anticorpo que tem como alvo um antígeno específico. Os cientistas podem produzir anticorpos monoclonais expondo os glóbulos brancos a um determinado antígeno.
Eles podem então selecionar um único glóbulo branco ou clone e usar isso como base para produzir muitas células idênticas, fazendo muitas cópias idênticas do anticorpo monoclonal.
Os tratamentos com anticorpos em si não são novos. Os profissionais de saúde têm usado anticorpos monoclonais, por exemplo, para tratar infecções virais, como o Ebola e HIV.
Cada anticorpo monoclonal é específico para seu antígeno correspondente. Para COVID-19, existem várias terapias autorizadas com anticorpos monoclonais.
Anticorpos Monoclonais Anti-SARS-CoV-2
A glicoproteína de pico do vírus SARS-CoV-2, que fica em sua superfície, funciona para facilitar a entrada do vírus nas células do corpo. Alguns anticorpos SARS-CoV-2 ligam-se à proteína spike e evitam que o vírus entre na célula.
Atualmente, todos os anticorpos monoclonais para COVID-19 para os quais o FDA emitiu autorização de uso de emergência têm como alvo a proteína spike.
Bamlanivimabe e Etesevimabe
Eli Lilly and Company desenvolveu duas terapias de anticorpos diferentes: bamlanivimabe monoterapia e a terapia da bamlanivimabe e etesevimabe.
Em 9 de fevereiro de 2021, o FDA autorizadoFonte confiávelo uso de emergência da combinação de bamlanivimabe e etesevimabe para pessoas com COVID-19 leve a moderado. A EMA está atualmente revisando os dados por trás desses anticorpos.
O FDA também autorizadoFonte confiável terapia com bamlanivimabe em 10 de novembro de 2020. No entanto, em 24 de março de 2021, a Eli Lilly and Company interrompeu a distribuição da monoterapia com bamlanivimabe, observando:
“Dado o aumento sustentado nas variantes virais do SARS-CoV-2 nos Estados Unidos que são resistentes ao bamlanivimabe administrado sozinho, e a disponibilidade de outras terapias autorizadas de anticorpos monoclonais que devem reter a atividade dessas variantes, o governo dos EUA, em coordenação com a Eli Lilly and Company, interromperá a distribuição de bamlanivimabe. ”
O FDA aconselha o uso de tratamentos monoclonais alternativos à luz do aumento na prevalência de variantes da SARS-CoV-2 contra as quais o bamlanivimabe mostrou eficácia reduzida.
A Eli Lilly and Company anunciou recentemente os dados dos ensaios clínicos de fase 3 em um comunicado à imprensa. Eles disseram que a terapia combinada de bamlanivimabe e etesevimabe reduziu o risco de hospitalizações e morte por COVID-19 em 87% em pessoas com sintomas leves a moderados com alto risco de doença grave.
No entanto, esses resultados benéficos ocorreram em pacientes ambulatoriais que não apresentavam COVID-19 grave. O Dr. Lundgren afirmou que a Eli Lilly and Company está atualmente investigando a eficácia desses anticorpos monoclonais em pacientes hospitalizados por meio de um ensaio clínico com pacientes internados patrocinado pelo National Institutes of Health (NIH) denominado ACTIV-3 .
Os resultados iniciais com bamlanivimab não indicaram nenhuma eficácia particular para pacientes hospitalizados.
REGN-COV2: Casirivimab e Imdevimab
A Regeneron desenvolveu um “coquetel de anticorpos combinados” denominado REGN-COV2, que contém os anticorpos casirivimabe e imdevimabe.
Em 21 de novembro de 2020, o FDA autorizadoFonte confiávelo uso de emergência de REGN-COV2 para COVID-19 leve a moderado. A EMA concluiu que os profissionais de saúde podem usar este tratamento para pacientes com COVID-19 em risco de desenvolver doença grave, mas que não precisam de tratamento com oxigênio. A agência continuará sua revisão contínua para apoiar as autoridades nacionais de saúde nos países da União Europeia, que emitem autorização para uso individualmente.
O NIH, por outro lado, afirmou que não há evidências suficientes para apoiar seu uso e que há uma necessidade de revisar os dados do ensaio de fase 3, que foram divulgados em 23 de março de 2021.
De acordo com os dados do ensaio clínico de fase 3 da Regneron, os anticorpos combinados de casirivimabe e imdevimabe reduziram o risco de hospitalizações por COVID-19 e morte em 70% em pessoas com sintomas leves a moderados.
Como a Eli Lilly and Company, a Regeneron está conduzindo estudos para testar a eficácia desses anticorpos em pacientes hospitalizados – particularmente aqueles que precisam de oxigênio ou um ventilador mecânico como resultado do COVID-19.
No entanto, em outubro de 2020, Regeneron recebeu conselho para interromper a inscrição de pessoas em oxigênio de alto fluxo ou ventiladores mecânicos até que mais dados fossem coletados. Isso ocorreu devido a um possível risco de segurança. Eles continuam a se inscrever para pessoas que não recebem oxigênio ou que recebem pouco oxigênio.
Anticorpos Monoclonais Anti-Receptor de Interleucina-6
Há preocupações de que o sistema imunológico pode reagir exageradamente em resposta ao COVID-19 e levar a uma teméstade de citocinas , na qual quantidades excessivas de proteínas inflamatórias chamadas citocinas podem causar níveis de inflamação com risco de vida .
A interleucina 6 (IL-6) é um tipo de citocina inflamatória. Os anticorpos que bloqueiam a ligação dessa citocina a outras células podem aliviar o perigo de inflamação relacionada à COVID-19.
Levilimab (Ilsira)
A empresa russa de biotecnologia BIOCAD desenvolveu o anticorpo levilimab (Ilsira) para prevenir complicações relacionadas à tempestade de citocinas causadas pelo COVID-19. O Ministério da Saúde da Federação Russa aprovou seu uso para o tratamento com COVID-19 em 5 de junho de 2020.
De acordo com Dmitry Morozov, diretor geral do BIOCAD, “os resultados dos testes clínicos da droga, iniciados em 24 de abril, demonstram que a terapia com levilimabe pode reduzir significativamente a mortalidade entre pessoas com COVID-19 e o fardo sobre o sistema de saúde”.
No entanto, os dados que suportam o uso de levilimabe não foram publicados.
Tocilizumabe
Este anticorpo tem aprovação atual do FDA para tratar doenças reumatológicas. Tocilizumabe ainda não possui autorização do FDA para tratar COVID-19.
O NIH, no entanto, recomenda esses anticorpos para pacientes com COVID-19 hospitalizados, desde que os profissionais de saúde os usem em conjunto com outros tratamentos, como a dexametasona.
Esta recomendação é baseada em dados publicados do ensaio clínico REMAP-CAP e uma pré-impressão do ensaio RECOVERY , que ainda não foi submetido à revisão por pares.
Anticorpos Monoclonais Anti-CD6
Esses anticorpos também funcionam para prevenir tempestades de citocinas, mas em vez de alvejar as citocinas, eles têm como alvo moléculas específicas na superfície da célula, ou antígenos de agrupamento de diferenciação (CD), que estão envolvidos na regulação da resposta imune.
Itolizumabe
A empresa biofarmacêutica indiana Biocon testou sua terapia monoclonal anti-CD6 com itolizumabe como tratamento para COVID-19. O Controlador Geral de Drogas da Índia autorizou o uso do anticorpo na Índia em junho de 2020.
Em contraste com os anticorpos autorizados pela FDA para o tratamento de COVID-19 leve a moderado, este anticorpo é destinado a pessoas com COVID-19 moderado a grave.
Alguns médicos levantaram preocupações sobre o pequeno tamanho do ensaio Biocon de 30 participantes, afirmando que ele não fornece dados suficientes para apoiar a eficácia do tratamento. Apesar disso, a agência reguladora considerou seguro e planeja continuar os estudos para avaliar as evidências.
Critérios de Elegibilidade Para Tratamento com Anticorpos
Os profissionais de saúde atualmente administram anticorpos monoclonais por meio de infusões intravenosas em instalações médicas especializadas. Conforme observado nos ensaios clínicos, a maioria dos tratamentos funciona de forma mais eficaz para pacientes não hospitalizados nos estágios iniciais do COVID-19.
Atualmente, o FDA autorizou tratamentos para COVID-19 leve a moderado em pacientes com “alto risco de progressão para doença grave”. O FDA define isso como atender a pelo menos um do s seguintes critérios :
- ter um índice de massa corporal (IMC) igual ou superior a 35
- ter doença renal crônica, diabetes ou uma condição imunossupressora
- ter mais de 65 anos
- ter mais de 55 anos e ter doenças cardiovasculares, hipertensão, doença pulmonar obstrutiva crônica ou outra doença respiratória crônica
- ter idade entre 12-17 anos e IMC igual ou superior ao 85º percentil para a idade e sexo (de acordo com Gráficos de crescimento clínico dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças [CDC]Fonte confiável), doença falciforme, doença cardíaca , um distúrbio do neurodesenvolvimento, dependência tecnológica relacionada à medicina, asma ou outra doença respiratória crônica que requer medicação diária
Tanto a Eli Lilly and Comapny quanto a Regeneron afirmam que suas terapias combinadas com anticorpos podem causar reações de hipersensibilidade, com os efeitos colaterais mais comuns, incluindo reações relacionadas à infusão e reações alérgicas.
As reações relacionadas à infusão incluem:
- febre
- náusea
- arrepios
- fadiga
- dor no peito
- dificuldade para respirar
- um batimento cardíaco irregular
- dor de cabeça
- pressão alta ou baixa
- dor de garganta
- irritação na pele
- tontura
As reações alérgicas incluem anafilaxia.
Se uma pessoa sentir algum desses efeitos colaterais, as empresas recomendam que o profissional de saúde que administra o tratamento considere diminuir ou interromper a infusão e fornecer os cuidados adequados.
Aumento Dependente de Anticorpos
Tem havido preocupação de que o uso de anticorpos monoclonais possa causarrealce dependente de anticorpos (ADE).
Isso ocorre quando o anticorpo ligado promove ainda mais, em vez de impedir, a entrada do vírus nas células. Como resultado, o vírus pode se replicar com mais eficácia dentro da célula.
Até o momento, não há evidências que sugiram que os anticorpos monoclonais COVID-19 possam causar esse fenômeno.
Este também é o caso com riscos semelhantes. O bamlanivimabe e o etesevimabe ficha informativaFonte confiável observa que os anticorpos podem enfraquecer o sistema imunológico do corpo contra infecções futuras, mas nenhum estudo examinou isso ainda.
Variantes de SARS-CoV-2 recém emergentes como as que os cientistas identificaram pela primeira vez no Reino Unido, África do Sul e Brasil – podem ser resistentes a alguns dos anticorpos disponíveis atualmente.
Diversidade Viral
Quando uma mutação altera as proteínas do vírus, particularmente a proteína spike, pode resultar em uma alteração significativa no antígeno viral, tornando mais difícil para o anticorpo se ligar.
O FDA continua a atualizar suas fichas técnicas para refletir o impacto sobre os anticorpos autorizados, e eles afirmam que os anticorpos combinados da Regeneron continuam a demonstrar eficácia contra as variantes mais proeminentes.
“Isso demonstra o poder dos tratamentos de combinação de anticorpos, uma abordagem que adotamos desde o desenvolvimento inicial, já que sabíamos que o vírus provavelmente evoluiria”, comentou um porta-voz da Regeneron.
“Dessa forma, se um anticorpo perde potência, ainda há uma ‘apólice de seguro’ do segundo anticorpo que se liga em um local diferente para ainda bloquear o vírus de infectar células saudáveis.”
Falta de Acesso Global
O alto custo da produção em massa de anticorpos monoclonais, junto com as complexidades de implementação, tornam o tratamento inacessível para muitos países de baixa e média renda.
De acordo com um relatório da International AIDS Vaccine Initiative e Wellcome, uma instituição de caridade global que financia pesquisas biomédicas, cerca de 80% de todas as terapias com anticorpos monoclonais – incluindo aquelas para câncer – são vendidas apenas nos Estados Unidos, Canadá e Europa. Isso deixa apenas 20% para o resto da população mundial.
As terapias monoclonais COVID-19 estão disponíveis principalmente de graça nos Estados Unidos. No entanto, existem provavelmente barreiras de acesso em outros países.
Outro aspecto importante deste tratamento é que os profissionais de saúde devem administrá-lo em instalações médicas especializadas, como hospitais ou centros de tratamento, em várias sessões para mostrar o benefício.
A pandemia e o aumento dos casos de COVID-19 limitaram fortemente esses recursos, tornando mais difícil a distribuição desse tratamento.
Nos EUA, a Regeneron declara que “estabeleceram as melhores práticas para configurar esses espaços separados e treinar a equipe, enquanto o tempo de infusão para REGEN-COV [REGN-COV2] também foi reduzido para tão baixo quanto 20 minutos”.
“A administração subcutânea e doses mais baixas também estão sendo testadas, o que pode aumentar ainda mais a conveniência de administração no futuro”.
Tratamentos Adicionais para COVID-19
As próximas seções examinam algumas opções alternativas de tratamento com COVID-19.
Remdesivir (Veklury)
Um ensaio clínico mostrou que o tratamento com remdesivir (Veklury) acelerou o tempo de recuperação em adultos recebendo tratamento hospitalar para COVID-19 que apresentaram sinais de infecção na parte inferior dos pulmões. O medicamento reduziu o tempo de internação de uma média de 15 para 10 dias.
Dexametasona (Decadron)
A dexametasona (Decadron) é um corticosteróide. Os dados sugerem que pode diminuir o risco de morte em pessoas com COVID-19 grave que requerem oxigênio ou ventiladores mecânicos.
Plasma Convalescente
A maioria das pessoas que se recuperaram do COVID-19 produziu naturalmente anticorpos em seu plasma que podem combater o vírus SARS-CoV-2. Os cientistas continuam avaliando se este plasma pode ou não proteger outras pessoas do desenvolvimento de COVID-19 grave.
Esses tratamentos mostraram benefícios no tratamento de COVID-19 em pessoas que precisam estar no hospital. No entanto, eles não abordam a necessidade de intervenção precoce para evitar que COVID-19 progrida para doença grave.
Dr. Lundgren afirmou:
“Os possíveis benefícios clínicos dos anticorpos monoclonais são observados exclusivamente em pessoas antes da admissão no hospital e mostraram reduzir o risco de progressão da doença. Por outro lado, remdesivir e dexametasona são tratamentos estabelecidos para pacientes hospitalizados, mas não para o grupo […] mencionado acima. ”
Devo Receber Tratamento com Anticorpos Monoclonais?
A maneira mais eficaz de prevenir a COVID-19 é vacinar-se e continuar a aderir a intervenções não farmacêuticas, como uso de máscara e distanciamento físico. Para aqueles que desenvolveram COVID-19, mais opções de tratamento estão gradualmente se tornando disponíveis.
Os tratamentos com anticorpos monoclonais são mais eficazes alguns dias após o recebimento do diagnóstico COVID-19. Se uma pessoa apresentar sintomas de COVID-19 e fizer parte de um grupo de alto risco, ela deve falar com um profissional de saúde sobre as opções de tratamento disponíveis e se algum é apropriado para elas.