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COVID-19: Fisiopatologia, Transmissão, Diagnóstico e Tratamento da Doença de Coronavírus 2019 ( Uma Revisão)

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Importância

A pandemia da doença de coronavírus 2019 (COVID-19), devido à nova síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), causou um aumento súbito e substancial em todo o mundo nas hospitalizações por pneumonia com doença de múltiplos órgãos. Esta revisão discute as evidências atuais sobre a fisiopatologia, transmissão, diagnóstico e tratamento do COVID-19.

Observações

O SARS-CoV-2 é transmitido principalmente por gotículas respiratórias durante o contato direto com o corpo. A infecção pode ser transmitida por portadores assintomáticos, pré-sintomáticos e sintomáticos. O tempo médio desde a exposição ao início dos sintomas é de 5 dias, e 97,5% das pessoas que desenvolvem sintomas o fazem em 11,5 dias. Os sintomas mais comuns são febre, tosse seca e falta de ar.  Anormalidades radiográficas e laboratoriais, como linfopenia e elevação de lactato desidrogenase, são comuns, mas inespecíficas.

O diagnóstico é feito pela detecção de SARS-CoV-2 via teste de reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa, embora possam ocorrer resultados falso-negativos em até 20% a 67% dos pacientes; no entanto, isso depende da qualidade e do momento dos testes.

Manifestações de COVID-19 incluem portadores assintomáticos e doença fulminante caracterizada por sepse e insuficiência respiratória aguda.

Aproximadamente 5% dos pacientes com COVID-19 e 20% dos hospitalizados experimentam sintomas graves que requerem cuidados intensivos.

Mais de 75% dos pacientes hospitalizados com COVID-19 necessitam de oxigênio suplementar.

O tratamento para indivíduos com COVID-19 inclui boas práticas para o tratamento de suporte da insuficiência respiratória hipóxica aguda.

Dados emergentes indicam que a terapia com dexametasona reduz a mortalidade em 28 dias em pacientes que necessitam de oxigênio suplementar em comparação com os cuidados usuais (21,6% vs 24,6%; taxa de taxa ajustada pela idade, 0,83 [IC 95%, 0,74-0,92]) e que o rendesivir melhora o tempo para  recuperação (alta hospitalar ou sem necessidade suplementar de oxigênio) de 15 a 11 dias.

Em um estudo randomizado de 103 pacientes com COVID-19, o plasma convalescente não reduziu o tempo de recuperação.

Os estudos em andamento estão testando terapias antivirais, moduladores imunológicos e anticoagulantes.

A taxa de mortalidade por casos do COVID-19 varia acentuadamente por idade, variando de 0,3 óbitos por 1.000 casos entre pacientes de 5 a 17 anos a 304,9 óbitos por 1.000 casos entre pacientes com 85 anos ou mais nos EUA.

Entre os pacientes internados na unidade de terapia intensiva, a fatalidade dos casos é de até 40%.

Pelo menos 120 vacinas SARS-CoV-2 estão em desenvolvimento.

Até que uma vacina eficaz esteja disponível, os principais métodos para reduzir a disseminação são máscaras, distanciamento social e rastreamento de contatos.

Anticorpos monoclonais e globulina hiperimune podem fornecer estratégias preventivas adicionais.

Conclusões e relevância

Em 1º de julho de 2020, mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo haviam sido infectadas com SARS-CoV-2.

Muitos aspectos da transmissão, infecção e tratamento permanecem incertos.

Os avanços na prevenção e no gerenciamento eficaz do COVID-19 exigirão investigação básica e clínica, saúde pública e intervenções clínicas.

Introdução

A pandemia da doença de coronavírus 2019 (COVID-19) causou um aumento significativo repentino nas hospitalizações por pneumonia com doença de vários órgãos.

O COVID-19 é causado pelo novo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2).

A infecção por SARS-CoV-2 pode ser assintomática ou causar um amplo espectro de sintomas, como sintomas leves de infecção do trato respiratório superior e sepse com risco de vida.

O COVID-19 surgiu pela primeira vez em dezembro de 2019, quando um grupo de pacientes com pneumonia de causa desconhecida foi reconhecido em Wuhan, China.

Em 1 de julho de 2020, o SARS-CoV-2 afetou mais de 200 países, resultando em mais de 10 milhões de casos identificados com 508000 mortes confirmadas (Figura 1).

Esta revisão resume as evidências atuais sobre fisiopatologia, transmissão, diagnóstico e tratamento do COVID-19.

Observações

Os coronavírus são vírus de RNA grandes, envelopados e de fita simples encontrados em humanos e outros mamíferos, como cães, gatos, galinhas, gado, porcos e pássaros.

Os coronavírus causam doenças respiratórias, gastrointestinais e neurológicas.

Os coronavírus mais comuns na prática clínica são 229E, OC43, NL63 e HKU1, que normalmente causam sintomas comuns de resfriado em indivíduos imunocompetentes.

O SARS-CoV-2 é o terceiro coronavírus que causou doenças graves em humanos a se espalhar globalmente nas últimas duas décadas.

O primeiro coronavírus que causou doenças graves foi a síndrome respiratória aguda grave (SARS), que se originou em Foshan, China e resultou na pandemia de SARS-CoV 2002-2003.

A segunda foi a síndrome respiratória do Oriente Médio (MERS) causada por coronavírus, originária da península Arábica em 2012.

O SARS-CoV-2 tem um diâmetro de 60 nm a 140 nm e picos distintos, variando de 9 nm a 12 nm, dando aos virions a aparência de uma coroa solar (Figura 2)

Por meio de recombinação e variação genética, os coronavírus podem se adaptar  e infectar novos hosts.

Pensa-se que os morcegos sejam um reservatório natural para SARS-CoV-2, mas foi sugerido que os seres humanos foram infectados com SARS-CoV-2 por meio de um hospedeiro intermediário, como o pangolim.

No início da infecção, o SARS-CoV-2 tem como alvo células, como células epiteliais nasais e brônquicas e pneumócitos, através da proteína do pico estrutural viral (S) que se liga ao receptor da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) (Figura 2).

A serina protease transmembranar tipo 2 (TMPRSS2), presente na célula hospedeira, promove a captação viral pela clivagem da ACE2 e ativando a proteína SARS-CoV-2 S, que medeia a entrada de coronavírus nas células hospedeiras.

ACE2 e TMPRSS2 são expressas nas células alvo do hospedeiro, particularmente células epiteliais alveolares tipo II.

Semelhante a outras doenças virais respiratórias, como a gripe, pode ocorrer linfopenia profunda em indivíduos com COVID-19 quando o SARS-CoV-2 infecta e mata as células linfocitárias T.

Além disso, a resposta inflamatória viral, consistindo na resposta imune inata e adaptativa (compreendendo imunidade humoral e mediada por células), prejudica a linfopoiese e aumenta a apoptose linfocitária.

Embora a hipótese de regulação positiva dos receptores ACE2 dos medicamentos inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores da angiotensina tenha aumentado a suscetibilidade à infecção por SARS-CoV-2, grandes coortes de observação não encontraram associação entre esses medicamentos e o risco de infecção ou mortalidade hospitalar devido ao COVID-19.

Por exemplo, em um estudo com 4480 pacientes com COVID-19 da Dinamarca, o tratamento anterior com inibidores da ECA ou bloqueadores dos receptores da angiotensina não foi associado à mortalidade.

Nos estágios posteriores da infecção, quando a replicação viral se acelera, a integridade da barreira epitelial-endotelial é comprometida.

Além das células epiteliais, o SARS-CoV-2 infecta células endoteliais capilares pulmonares, acentuando a resposta inflamatória e desencadeando um influxo de monócitos e neutrófilos.

Estudos de autópsia mostraram espessamento difuso da parede alveolar com células mononucleares e macrófagos infiltrando os espaços aéreos, além de endotelialite.

Os infiltrados inflamatórios mononucleares intersticiais e o edema se desenvolvem e aparecem como opacidades em vidro fosco na imagem tomográfica computadorizada.

A seguir, edema pulmonar que preenche os espaços alveolares com formação de membrana hialina, compatível com a síndrome do desconforto respiratório agudo em fase inicial (SDRA).

O angioedema pulmonar dependente de bradicinina pode contribuir para a doença.

Coletivamente, interrupção da barreira endotelial, transmissão disfuncional de oxigênio alveolar-capilar, e capacidade diminuída de difusão de oxigênio são características do COVID-19.

Na COVID-19 grave, ocorre ativação fulminante da coagulação e consumo de fatores de coagulação.

Um relatório de Wuhan, China, indicou que 71% de 183 indivíduos que morreram de COVID-19 atendiam aos critérios para coagulação intravascular difusa.

Pulmão inflamado  tecidos e células endoteliais pulmonares podem resultar na formação de microtrombos e contribuir para a alta incidência de complicações trombóticas, como trombose venosa profunda, embolia pulmonar e complicações arteriais trombóticas (por exemplo, isquemia de membros, acidente vascular cerebral isquêmico, infarto do miocárdio) em pacientes críticos.

O desenvolvimento de sepse viral, definida como disfunção orgânica com risco de vida causada por uma resposta desregulada do hospedeiro à infecção, pode contribuir ainda mais para a falência de vários órgãos.

 Dados epidemiológicos sugerem que as gotículas expelidas durante a exposição frente a frente durante conversas, tosse ou espirros é o modo de transmissão mais comum (Quadro 1).

A exposição prolongada a uma pessoa infectada (estando dentro de um metro e oitenta e cinco por pelo menos 15 minutos) e exposições mais breves a indivíduos sintomáticos (por exemplo, tosse) estão associadas a um maior risco de transmissão, enquanto exposições breves a contatos assintomáticos têm menos probabilidade de resultar em  transmissão.

A propagação da superfície de contato (tocar uma superfície com vírus) é outro modo possível de transmissão.

A transmissão também pode ocorrer via aerossóis (gotículas menores que permanecem suspensas no ar), mas não está claro se essa é uma fonte significativa de infecção em humanos fora de um ambiente de laboratório.

A existência de aerossóis em estados fisiológicos (por exemplo, tosse) ou a detecção de ácido nucleico no ar não significa que pequenas partículas transportadas pelo ar sejam infecciosas.

Atualmente, acredita-se que o COVID-19 materno esteja associado a baixo risco de transmissão vertical.

Na maioria das séries relatadas, a infecção das mães com SARS-CoV-2 ocorreu no terceiro trimestre de gravidez, sem óbitos maternos e curso clínico favorável nos neonatos.

Transmissão, sintomas e complicações da doença de coronavírus 2019 (COVID-19)

O significado clínico da transmissão de SARS-CoV-2 de superfícies inanimadas é difícil de interpretar sem o conhecimento da dose mínima de partículas virais que podem iniciar a infecção.

A carga viral parece persistir em níveis mais altos em superfícies impermeáveis, como aço inoxidável e plástico, do que superfícies permeáveis, como papelão.

O vírus foi identificado em superfícies impermeáveis ​​por até 3 a 4 dias após a inoculação.

Contaminação viral generalizada em quartos de hospital foram documentados.

No entanto, acredita-se que a quantidade de vírus detectada nas superfícies decaia rapidamente em 48 a 72 horas.

Embora a detecção de vírus nas superfícies reforce o potencial de transmissão por fomites (objetos como uma maçaneta, talheres ou roupas que possam estar contaminados com SARS-CoV-2) e a necessidade de higiene ambiental adequada, a propagação de gotículas por contato face a face continua sendo o principal modo de transmissão.

A carga viral no trato respiratório superior parece ter um pico no momento do início dos sintomas e o derramamento viral começa aproximadamente 2 a 3 dias antes do início dos sintomas.

Portadores assintomáticos e pré-sintomáticos podem transmitir SARS-CoV-2.

Em Cingapura, a transmissão pré-sintomática foi descrita em grupos de pacientes com contato próximo (por exemplo, através de aulas na igreja ou no canto) aproximadamente 1 a 3 dias antes do paciente fonte desenvolver sintomas.

Acredita-se que a transmissão pré-sintomática seja um dos principais contribuintes para a disseminação da SARS-CoV-2).

Estudos de modelagem da China e Cingapura estimaram a porcentagem de infecções transmitidas de um indivíduo pré-sintomático em 48% a 62% .

O derramamento da faringe é alto durante a primeira semana de infecção, numa época em que os sintomas ainda são leves, o que pode explicar a transmissão eficiente da SARS-CoV-2, porque indivíduos infectados podem ser infecciosos antes de perceberem que estão doentes.

Embora estudos tenham descrito taxas de infecção assintomática, variando de 4% a 32%, não está claro se esses relatórios representam infecção verdadeiramente assintomática por indivíduos que nunca desenvolvem sintomas, transmissão por indivíduos com sintomas muito leves ou transmissão por indivíduos que são assintomáticos no momento da transmissão, mas subsequentemente desenvolvem sintomas.

Uma revisão sistemática sobre esse tópico sugeriu que a infecção assintomática verdadeira provavelmente é incomum.

Embora o ácido nucleico viral possa ser detectado em swabs da garganta por até 6 semanas após o início da doença, vários estudos sugerem que as culturas virais geralmente são negativas para SARS-CoV-2 8 dias após o início dos sintomas.

Isso é apoiado por estudos epidemiológicos que mostraram que a transmissão não ocorreu a contatos cuja exposição ao caso índice começou mais de 5 dias após o início dos sintomas no caso índice.

Isso sugere que os indivíduos podem se libertar do isolamento com base na melhora clínica.

Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças recomendam o isolamento por pelo menos 10 dias após o início dos sintomas e 3 dias após a melhora dos sintomas.

No entanto, permanece incerto se o teste em série é necessário para subgrupos específicos, como pacientes imunossuprimidos ou pacientes graves para tratamento a quem a resolução dos sintomas pode demorar, ou idosos que residem em instalações de cuidados de curta ou longa duração.

O período médio de incubação (intervalo interquartil) (o tempo entre a exposição e o início dos sintomas) do COVID-19 é de aproximadamente 5 (2-7) dias.

Aproximadamente 97,5% dos indivíduos que desenvolvem sintomas o farão dentro de 11,5 dias após a infecção.

O intervalo mediano (intervalo interquartil) do início dos sintomas até a internação é de 7 (3-9) dias.

A idade mediana dos pacientes hospitalizados varia entre 47 e 73 anos, com a maioria das coortes tendo uma preponderância masculina de aproximadamente 60%.

Entre os pacientes hospitalizados com COVID-19, 74% a 86% têm idade mínima de pelo menos 50 anos.

O COVID-19 tem várias manifestações clínicas

Em um estudo com 44.672 pacientes com COVID-19 na China, 81% dos pacientes apresentaram manifestações leves, 14% com manifestações graves e 5% com manifestações críticas (definidas por insuficiência respiratória, choque séptico e / ou disfunção de múltiplos órgãos).

Um estudo com 20 133 indivíduos hospitalizados com COVID-19 no Reino Unido relatou que 17,1% foram internados em unidades de terapia intensiva ou de alta dependência (UTI).

Perguntas frequentes sobre a doença de coronavírus 2019 (COVID-19)

Embora apenas aproximadamente 25% dos pacientes infectados tenham comorbidades, 60% a 90% dos pacientes infectados hospitalizados apresentam comorbidades.

As comorbidades mais comuns em pacientes hospitalizados incluem hipertensão (presente em 48% -57% dos pacientes), diabetes (17% -34%), doença cardiovascular (21% -28%), doença pulmonar crônica (4% – 10%), doença renal crônica (3% -13%), malignidade (6% -8%) e doença hepática crônica (<5%).

Os sintomas mais comuns em pacientes hospitalizados são febre (até 90% dos pacientes), tosse seca (60% -86%), falta de ar (53% -80%), fadiga (38%), náusea / vômito ou diarréia (15% -39%) e mialgia (15% -44%).

Os pacientes também podem apresentar sintomas não clássicos, como sintomas gastrointestinais isolados.

Disfunções olfativas e / ou gustativas foram relatadas em 64% a 80% dos pacientes.

Anosmia ou ageusia podem ser o único sintoma presente em aproximadamente 3% dos pacientes.

As complicações do COVID-19 incluem a função prejudicada do coração, cérebro, pulmão, fígado, rim e sistema de coagulação.

O COVID-19 pode levar a miocardite, cardiomiopatia, arritmias ventriculares e instabilidade hemodinâmica.

Doença cerebrovascular aguda e encefalite são observadas com doença grave (em até 8% dos pacientes).

Os eventos tromboembólicos venosos e arteriais ocorrem em 10% a 25% em pacientes hospitalizados com COVID-19.

Na UTI, eventos tromboembólicos venosos e arteriais podem ocorrer em até 31% a 59% dos pacientes com COVID-19.

Aproximadamente 17% a 35% dos pacientes hospitalizados com COVID-19 são tratados em uma UTI, mais comumente devido a insuficiência respiratória hipoxêmica.

Entre os pacientes na UTI com COVID-19, 29% a 91% requerem ventilação mecânica invasiva.

Além da insuficiência respiratória, os pacientes hospitalizados podem desenvolver lesão renal aguda (9%), disfunção hepática (19%), disfunção hemorrágica e de coagulação (10% -25%) e choque séptico (6%).

Aproximadamente 2% a 5% dos indivíduos com COVID-19 confirmado em laboratório têm menos de 18 anos, com idade média de 11 anos.

As crianças com COVID-19 apresentam sintomas mais leves, predominantemente limitados ao trato respiratório superior e raramente requerem hospitalização.

Não está claro por que as crianças são menos suscetíveis ao COVID-19.

Explicações potenciais incluem que as crianças têm respostas imunes menos robustas (ou seja, sem tempestade de citocinas), imunidade parcial de outras exposições virais e menores taxas de exposição à SARS-CoV-2.

Embora a maioria dos casos pediátricos seja leve, uma pequena porcentagem (<7%) de crianças internadas no hospital por COVID-19 desenvolve doença grave que requer ventilação mecânica.

Uma síndrome inflamatória multissistêmica rara semelhante à doença de Kawasaki foi recentemente descrita em crianças na Europa e América do Norte com infecção por SARS-CoV-2.

Essa síndrome inflamatória multissistêmica em crianças é incomum (2 em 100.000 pessoas com idade <21 anos).

O diagnóstico de COVID-19 é normalmente feito usando o teste de reação em cadeia da polimerase via swab nasal (Quadro 2).

No entanto, devido às taxas de resultados de testes falso-negativos do teste de SARS-CoV-2 PCR de swabs nasais, os achados clínicos, laboratoriais e de imagem também podem ser usados ​​para fazer um diagnóstico presuntivo.

A detecção do RNA do SARS-CoV-2 baseado em reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa a partir de amostras respiratórias (por exemplo, nasofaringe) é o padrão para o diagnóstico.

No entanto, a sensibilidade dos testes varia com o tempo dos testes em relação à exposição.

Um estudo de modelagem estimou a sensibilidade em 33% 4 dias após a exposição, 62% no dia do início dos sintomas e 80% 3 dias após o início dos sintomas.

Os fatores que contribuem para os resultados de testes falso-negativos incluem a adequação da técnica de coleta de amostras, o tempo de exposição e a fonte das amostras.

As amostras respiratórias inferiores, como o líquido de lavagem broncoalveolar, são mais sensíveis que as amostras respiratórias superiores.

Entre 1070 amostras coletadas de 205 pacientes com COVID-19 na China, as amostras de líquido de lavagem broncoalveolar apresentaram as maiores taxas positivas dos resultados dos testes de SARS-CoV-2 PCR (93%), seguidos de escarro (72%), esfregaços nasais (63% ) e swabs faríngeas (32%).

O SARS-CoV-2 também pode ser detectado nas fezes, mas não na urina.

A saliva pode ser uma fonte alternativa de amostra que requer menos equipamentos de proteção individual e menos swabs, mas requer validação adicional.

Vários testes sorológicos também podem auxiliar no diagnóstico e medição de respostas a novas vacinas.

No entanto, a presença de anticorpos pode não conferir imunidade, porque nem todos os anticorpos produzidos em resposta à infecção são neutralizantes.

Ainda não se sabe se e com que frequência as segundas infecções por SARS-CoV-2 ocorrem.

Se a presença de anticorpo altera a suscetibilidade à infecção subsequente ou quanto tempo dura a proteção do anticorpo são desconhecidos.

Os anticorpos IgM são detectáveis ​​dentro de 5 dias após a infecção, com níveis mais altos de IgM durante as semanas 2 a 3 da doença, enquanto uma resposta IgG é vista pela primeira vez aproximadamente 14 dias após o início dos sintomas.

Títulos mais altos de anticorpos ocorrem com doenças mais graves.

Os testes sorológicos disponíveis incluem ensaios no ponto de atendimento e imunoensaios enzimáticos de alto rendimento.

No entanto, o desempenho, a precisão e a validade dos testes são variáveis.

Uma revisão sistemática de 19 estudos de 2874 pacientes que eram principalmente da China (idade média de 52 anos), dos quais 88% foram hospitalizados, relatou a faixa típica de anormalidades laboratoriais observadas no COVID-19, incluindo a proteína C reativa sérica elevada (aumentou em> 60% dos pacientes), lactato desidrogenase (aumento em aproximadamente 50% a 60%), alanina aminotransferase (elevada em aproximadamente 25%) e aspartato aminotransferase (aproximadamente 33%).

Aproximadamente 75% dos pacientes apresentavam baixa albumina.

A anormalidade hematológica mais comum é a linfopenia (contagem absoluta de linfócitos <1,0 × 10 9 / L), presente em até 83% dos pacientes hospitalizados com COVID-19.

Em conjunto com a coagulopatia, são comuns prolongamentos modestos dos tempos de protrombina (prolongados em> 5% dos pacientes), trombocitopenia leve (presente em aproximadamente 30% dos pacientes) e altos valores de dímero D (presentes em 43% a 60% dos pacientes)

No entanto, a maioria dessas características laboratoriais é inespecífica e comum na pneumonia.

Anormalidades laboratoriais mais graves foram associadas a infecções mais graves.

D-dímero e, em menor grau, a linfopenia parecem ter as maiores associações prognósticas.

As características anormais da imagem tomográfica computadorizada do tórax do COVID-19 são opacidades difusas em vidro fosco periférico ( Figura 3 ).

As opacidades em vidro fosco apresentam margens mal definidas, broncogramas aéreos, espessamento interlobular ou septal liso ou irregular e espessamento da pleura adjacente.

No início da doença, os achados da tomografia computadorizada do tórax em aproximadamente 15% dos indivíduos e os achados da radiografia do tórax em aproximadamente 40% dos indivíduos podem ser normais.

A rápida evolução das anormalidades pode ocorrer nas primeiras 2 semanas após o início dos sintomas, após o que desaparecem gradualmente.

Os achados da imagem tomográfica computadorizada do tórax são inespecíficos e se sobrepõem a outras infecções; portanto, o valor diagnóstico da imagem tomográfica computadorizada do tórax para COVID-19 é limitado.

Alguns pacientes internados no hospital com infecção por SARS-CoV-2 confirmada por teste de reação em cadeia da polimerase apresentam achados tomográficos normais, enquanto achados anormais tomográficos compatíveis com COVID-19 ocorrem dias antes da detecção do RNA SARS-CoV-2 em outros pacientes.

Tratamento 

Atualmente, devem ser seguidas as melhores práticas para o tratamento de suporte da insuficiência respiratória hipóxica aguda e da SDRA. 72 – 74 As iniciativas de diretrizes baseadas em evidências foram estabelecidas por muitos países e sociedades profissionais, 72 – 74 incluindo diretrizes que são atualizadas regularmente pelos Institutos Nacionais de Saúde. 74

Mais de 75% dos pacientes hospitalizados com COVID-19 necessitam de oxigenoterapia suplementar. Para pacientes que não respondem à oxigenoterapia convencional, pode ser administrado oxigênio aquecido na cânula nasal de alto fluxo. 72 Para pacientes que necessitam de ventilação mecânica invasiva, recomenda-se ventilação de proteção pulmonar com baixos volumes correntes (4-8 mL / kg, peso corporal previsto) e pressão de platô menor que 30 mg Hg. 72 Além disso, posicionamento propenso, estratégia de pressão positiva expiratória final mais alta e bloqueio neuromuscular de curto prazo com cisatracúrio ou outros relaxantes musculares podem facilitar a oxigenação. Embora alguns pacientes com insuficiência respiratória relacionada ao COVID-19 tenham alta complacência pulmonar, 75ainda é provável que se beneficiem da ventilação de proteção pulmonar. 76 Coortes de pacientes com SDRA apresentaram heterogeneidade semelhante na complacência pulmonar, e mesmo pacientes com maior complacência mostraram benefício de estratégias de menor volume corrente. 76

O limiar para intubação na insuficiência respiratória relacionada ao COVID-19 é controverso, porque muitos pacientes têm trabalho respiratório normal, mas hipoxemia grave. 77 A intubação “anterior” permite tempo para um processo de intubação mais controlado, o que é importante diante dos desafios logísticos de mover pacientes para uma sala de isolamento aéreo e usar equipamento de proteção individual antes da intubação. No entanto, a hipoxemia na ausência de dificuldade respiratória é bem tolerada e os pacientes podem se sair bem sem ventilação mecânica. Limiares de intubação anteriores podem resultar no tratamento desnecessário de alguns pacientes com ventilação mecânica e na exposição a complicações adicionais. Atualmente, existem evidências insuficientes para fazer recomendações sobre intubação anterior versus posterior.

Em estudos observacionais, aproximadamente 8% dos pacientes hospitalizados com COVID-19 experimentam uma coinfecção bacteriana ou fúngica, mas até 72% são tratados com antibióticos de amplo espectro.

Aguardando mais dados, pode ser prudente suspender medicamentos antibacterianos em pacientes com COVID-19 e reservá-los para aqueles que apresentam achados radiológicos e / ou marcadores inflamatórios compatíveis com a coinfecção ou que são imunocomprometidos e / ou críticos.

Atualmente, devem ser seguidas as melhores práticas para o tratamento de suporte da insuficiência respiratória hipóxica aguda e da SDRA.

As iniciativas de diretrizes baseadas em evidências foram estabelecidas por muitos países e sociedades profissionais, incluindo diretrizes que são atualizadas regularmente pelos Institutos Nacionais de Saúde.

Mais de 75% dos pacientes hospitalizados com COVID-19 necessitam de oxigenoterapia suplementar.

Para pacientes que não respondem à oxigenoterapia convencional, pode ser administrado oxigênio aquecido na cânula nasal de alto fluxo.

Para pacientes que necessitam de ventilação mecânica invasiva, recomenda-se ventilação de proteção pulmonar com baixos volumes correntes (4-8 mL / kg, peso corporal previsto) e pressão de platô menor que 30 mg Hg.

Além disso, posicionamento supino, estratégia de pressão positiva expiratória final mais alta e bloqueio neuromuscular de curto prazo com cisatracurium ou outros relaxantes musculares podem facilitar a oxigenação.

Embora alguns pacientes com insuficiência respiratória relacionada ao COVID-19 tenham alta complacência pulmonar, ainda é provável que se beneficiem da ventilação de proteção pulmonar.

Coortes de pacientes com SDRA apresentaram heterogeneidade semelhante na complacência pulmonar, e mesmo pacientes com maior complacência mostraram benefício de estratégias de menor volume corrente.

O limiar para intubação na insuficiência respiratória relacionada ao COVID-19 é controverso, porque muitos pacientes têm trabalho respiratório normal, mas hipoxemia grave.

A intubação “precoce” permite tempo para um processo de intubação mais controlado, o que é importante diante dos desafios logísticos de mover pacientes para uma sala de isolamento aéreo e usar equipamento de proteção individual antes da intubação

No entanto, a hipoxemia na ausência de dificuldade respiratória é bem tolerada e os pacientes podem se sair bem sem ventilação mecânica.

Limiares de intubação precoces podem resultar no tratamento desnecessário de alguns pacientes com ventilação mecânica e na exposição a complicações adicionais.

Atualmente, existem evidências insuficientes para fazer recomendações sobre intubação precoce versus posterior.

Em estudos observacionais, aproximadamente 8% dos pacientes hospitalizados com COVID-19 experimentam uma coinfecção bacteriana ou fúngica, mas até 72% são tratados com antibióticos de amplo espectro.

Aguardando mais dados, pode ser prudente suspender medicamentos antibacterianos em pacientes com COVID-19 e reservá-los para aqueles que apresentam achados radiológicos e / ou marcadores inflamatórios compatíveis com a coinfecção ou que são imunocomprometidos e / ou críticos.

As seguintes classes de drogas estão sendo avaliadas ou desenvolvidas para o tratamento de COVID-19: antivirais (por exemplo, remdesivir, favipiravir), anticorpos (por exemplo, plasma convalescente, imunoglobulinas hiperimunes), agentes anti-inflamatórios (dexametasona, estatinas), terapias imunomoduladoras direcionadas (por exemplo, tocilizumabe, sarilumabe, anakinra, ruxolitinibe), anticoagulantes (por exemplo, heparina) e antifibróticos (por exemplo, inibidores de tirosina quinase).

É provável que diferentes modalidades de tratamento possam ter diferentes eficácias em diferentes estágios da doença e em diferentes manifestações da doença.

Espera-se que a inibição viral seja mais eficaz no início da infecção, enquanto que em pacientes hospitalizados os agentes imunomoduladores podem ser úteis para prevenir a progressão da doença e os anticoagulantes podem ser úteis para prevenir complicações tromboembólicas.

Mais de 200 ensaios de cloroquina / hidroxicloroquina, compostos que inibem a entrada viral e endocitose de SARS-CoV-2 in vitro e podem ter efeitos imunomoduladores benéficos in vivo, foram iniciados, mas dados iniciais de ensaios clínicos em pacientes hospitalizados com o COVID-19 não demonstrou benefício claro.

Um ensaio clínico de 150 pacientes na China admitidos no hospital por COVID-19 leve a moderado não encontrou efeito na conversão negativa de SARS-CoV-2 em 28 dias (o principal desfecho) quando comparado com o padrão de cuidado apenas.

Dois estudos retrospectivos não encontraram efeito da hidroxicloroquina no risco de intubação ou mortalidade entre pacientes hospitalizados por COVID-19.

Um desses estudos retrospectivos de coorte multicêntrica comparou a mortalidade hospitalar entre aqueles tratados com hidroxicloroquina mais azitromicina (735 pacientes), hidroxicloroquina sozinha (271 pacientes), azitromicina sozinha (211 pacientes) e nenhum medicamento (221 pacientes), mas não relataram diferenças entre os grupos.

Os efeitos adversos são comuns, principalmente o prolongamento do intervalo QT com um risco aumentado de complicações cardíacas em uma população já vulnerável.

Esses achados não apóiam o uso off label de (hidroxi) cloroquina com ou sem a co-administração de azitromicina.

Ensaios clínicos randomizados estão em andamento e devem fornecer mais orientações.

A maioria dos medicamentos antivirais submetidos a testes clínicos em pacientes com COVID-19 são agentes antivirais reaproveitados, originalmente desenvolvidos contra influenza, HIV, Ebola ou SARS / MERS.

O uso do inibidor de protease lopinavir-ritonavir, que interrompe a replicação viral in vitro, não mostrou benefício quando comparado ao tratamento padrão em um estudo randomizado, controlado e aberto de 199 pacientes adultos hospitalizados com COVID-19 grave.

Entre os inibidores de RNA polimerase dependentes de RNA, que interrompem a replicação de SARS-CoV-2, sendo avaliados, incluindo ribavirina, favipiravir e remdesivir, este último parece ser o mais promissor.

Os primeiros resultados preliminares de um estudo duplo-cego, randomizado, controlado por placebo, de 1063 adultos hospitalizados com COVID-19 e evidências de envolvimento do trato respiratório inferior, designados aleatoriamente para receber remdesivir ou placebo intravenoso por até 10 dias, demonstraram que os pacientes randomizados receber remdesivir tiveram um tempo menor de recuperação do que os pacientes do grupo placebo (11 vs 15 dias).

Um estudo randomizado separado, aberto, entre 397 pacientes hospitalizados com COVID-19 que não necessitaram de ventilação mecânica relatou que 5 dias de tratamento com remdesivir não foram diferentes de 10 dias em termos de estado clínico no dia 14.

O efeito de o remdesivir sobre a sobrevivência permanece desconhecido.

O tratamento com plasma obtido de pacientes que se recuperaram de infecções virais foi relatado pela primeira vez durante a pandemia de gripe de 1918.

Um primeiro relato de 5 pacientes críticos com COVID-19 tratados com plasma convalescente contendo anticorpo neutralizante mostrou melhora no estado clínico entre todos os participantes, definido como uma combinação de mudanças de temperatura corporal, pontuação na Avaliação Seqüencial de Insucesso de Órgãos, pressão parcial de oxigênio / fração de oxigênio inspirado, carga viral, título de anticorpos no soro, índice bioquímico de rotina no sangue, SDRA e oxigenação por membrana ventilatória e extracorpórea suportam antes e após o status da transfusão de plasma convalescente.

No entanto, um ensaio clínico randomizado e multicêntrico subsequente de 103 pacientes na China com COVID-19 grave não encontrou diferença estatística no tempo de melhora clínica em 28 dias entre os pacientes randomizados para receber plasma convalescente versus tratamento padrão sozinho (51,9% vs 43,1%).

No entanto, o estudo foi interrompido precocemente devido à lentidão na inscrição, o que limitou o poder de detectar uma diferença clinicamente importante.

Abordagens alternativas em estudo incluem o uso de globulina hiperimune derivada de plasma convalescente e anticorpos monoclonais direcionados à SARS-CoV-2.

Estratégias terapêuticas alternativas consistem em modular a resposta inflamatória em pacientes com COVID-19.

Anticorpos monoclonais direcionados contra os principais mediadores inflamatórios, como interferon gama, interleucina 1, interleucina 6 e fator 5a do complemento, todos têm como alvo a resposta inflamatória esmagadora após a infecção por SARS-CoV-2, com o objetivo de prevenir danos aos órgãos.

Desses, os inibidores da interleucina 6 tocilizumabe e sarilumabe são melhor estudados, com mais de uma dúzia de ensaios clínicos randomizados em andamento.

Os inibidores de tirosina quinase, como o imatinibe, são estudados por seu potencial em prevenir vazamento vascular pulmonar em indivíduos com COVID-19.

Estudos de corticosteróides para pneumonia viral e SDRA produziram resultados mistos.

No entanto, o estudo Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY), que randomizou 2104 pacientes com COVID-19 para receber 6 mg diários de dexametasona por até 10 dias e 4321 para receber os cuidados habituais, constatou que a dexametasona reduziu a mortalidade por todas as causas de 28-dias (21,6% vs 24,6%; taxa de taxa ajustada pela idade, 0,83 [IC 95%, 0,74-0,92]; P  <0,001).

O benefício foi maior em pacientes com sintomas por mais de 7 dias e em pacientes que necessitaram de ventilação mecânica.

Por outro lado, não houve benefício (e possibilidade de dano) entre pacientes com menor duração dos sintomas e sem necessidade suplementar de oxigênio.

Um estudo de coorte retrospectivo de 201 pacientes em Wuhan, China, com pneumonia por COVID-19 confirmada e SDRA relatou que o tratamento com metilprednisolona estava associado a risco reduzido de morte (taxa de risco, 0,38 [IC 95%, 0,20-0,72]).

A profilaxia tromboembólica com heparina subcutânea de baixo peso molecular é recomendada para todos os pacientes hospitalizados com COVID-19.

Estão em andamento estudos para avaliar se certos pacientes (pacientes com D-dímero elevado) se beneficiam da anticoagulação terapêutica.

Uma porcentagem desproporcional de hospitalizações e mortes por COVID-19 ocorre em populações de baixa renda e minorias.

Em um relatório do Centers for Disease Control and Prevention de 580 pacientes hospitalizados para os quais havia dados sobre a raça, 33% eram negros e 45% eram brancos, enquanto 18% dos residentes na comunidade ao redor eram negros e 59 % eram brancos.

A prevalência desproporcional de COVID-19 entre pacientes negros foi relatada separadamente em um estudo de coorte retrospectivo de 3626 pacientes com COVID-19 da Louisiana, em que 77% dos pacientes hospitalizados com COVID-19 e 71% dos pacientes que morreram de COVID- 19 eram negros, mas os negros representavam apenas 31% da população da área.

Esse ônus desproporcional pode ser um reflexo das disparidades em moradia, transporte, emprego e saúde.

É mais provável que as populações minoritárias vivam em comunidades ou habitações densamente povoadas, dependam de transporte público ou trabalhem em empregos para os quais o teletrabalho não era possível (por exemplo, motorista de ônibus, trabalhador de serviços de alimentação).

Indivíduos negros também têm maior prevalência de condições crônicas de saúde do que indivíduos brancos.

A mortalidade hospitalar geral por COVID-19 é de aproximadamente 15% a 20%, mas até 40% entre os pacientes que necessitam de internação na UTI.

No entanto, as taxas de mortalidade variam entre as coortes, refletindo diferenças na integridade dos testes e na identificação de casos, limiares variáveis ​​para hospitalização e diferenças nos resultados.

A mortalidade hospitalar varia entre menos de 5% entre pacientes com menos de 40 anos e 35% para pacientes entre 70 e 79 anos e maior que 60% para pacientes com 80 a 89 anos.

As taxas globais estimadas de mortalidade por faixa etária por 1000 casos confirmados são fornecidas na Tabela.

Como nem todas as pessoas que morrem durante a pandemia são testadas para o COVID-19, o número real de mortes por COVID-19 é superior aos números relatados.

Embora os resultados a longo prazo do COVID-19 sejam atualmente desconhecidos, é provável que pacientes com doença grave sofram sequelas substanciais.

A sobrevivência da sepse está associada ao aumento do risco de mortalidade por pelo menos 2 anos, nova incapacidade física, novo comprometimento cognitivo e maior vulnerabilidade a infecções recorrentes e maior deterioração da saúde.

É provável que sequelas semelhantes sejam observadas em sobreviventes de COVID-19 grave.

COVID-19 é uma doença potencialmente evitável. A relação entre a intensidade da ação em saúde pública e o controle da transmissão é clara a partir da epidemiologia da infecção em todo o mundo.

No entanto, como a maioria dos países implementou várias medidas de controle de infecção, é difícil determinar o benefício relativo de cada uma.

Esta questão é cada vez mais importante, porque intervenções contínuas serão necessárias até que vacinas ou tratamentos eficazes se tornem disponíveis.

Em geral, essas intervenções podem ser divididas em ações que consistem em ações pessoais (por exemplo, distanciamento físico, higiene pessoal e uso de equipamentos de proteção), identificação de casos e contatos (por exemplo, teste-rastreio-faixa-isolado, escola reativa ou fechamento do local de trabalho), ações regulatórias (por exemplo, limites governamentais para tamanhos de reuniões ou capacidade de negócios; pedidos para ficar em casa; fechamento ou restrição proativa de escolas, locais de trabalho e transportes públicos; cordão sanitário ou fechamento de fronteiras internas) e medidas internacionais de fronteira (por exemplo, fechamento de fronteira ou quarentena forçada).

Uma das principais prioridades é identificar a combinação de medidas que minimiza as perturbações sociais e econômicas, enquanto controla adequadamente a infecção.

As medidas ideais podem variar entre os países com base nas limitações de recursos, geografia (por exemplo, nações insulares e medidas de fronteira internacional), população e fatores políticos (por exemplo, educação em saúde, confiança no governo, diversidade cultural e linguística).

As evidências subjacentes a essas intervenções de saúde pública não mudaram desde a pandemia de gripe de 1918.

Os estudos de modelagem matemática e as evidências empíricas apóiam que as intervenções de saúde pública, incluindo quarentena após infecção, restringindo reuniões de massa, restrições de viagens e distanciamento social, estão associadas a taxas reduzidas de transmissão.

O risco de ressurgimento ocorre quando essas intervenções são levantadas.

Atualmente, uma vacina humana não está disponível para SARS-CoV-2, mas aproximadamente 120 candidatos estão em desenvolvimento.

As abordagens incluem o uso de ácidos nucléicos (DNA ou RNA), vírus inativados ou vivos atenuados, vetores virais e proteínas recombinantes ou partículas virais.

Os desafios para o desenvolvimento de uma vacina eficaz consistem em barreiras técnicas (por exemplo, se as proteínas do domínio de ligação ao receptor ou S provocam anticorpos mais protetores, exposição prévia ao sorotipo 5 do adenovírus [que prejudica a imunogenicidade na vacina do vetor viral], necessidade de adjuvante), viabilidade de produção e regulamentação em larga escala (por exemplo, garantia de segurança e eficácia) e barreiras legais (por exemplo, acordos de transferência e licenciamento de tecnologia).

A proteína SARS-CoV-2 S parece ser um imunógeno promissor para proteção, mas se o direcionamento para a proteína completa ou apenas para o domínio de ligação ao receptor é suficiente para impedir que a transmissão permaneça incerta.

Outras considerações incluem a duração potencial da imunidade e, portanto, o número de doses de vacina necessárias para conferir imunidade.

Mais de uma dúzia de vacinas candidatas contra SARS-CoV-2 estão atualmente sendo testadas nos ensaios de fase 1-3.

É provável que outras abordagens de prevenção surjam nos próximos meses, incluindo anticorpos monoclonais, globulina hiperimune e título de convalescença.

Se provadas efetivas, essas abordagens poderiam ser usadas em indivíduos de alto risco, incluindo profissionais de saúde, outros trabalhadores essenciais e adultos mais velhos (particularmente aqueles em casas de repouso ou clínicas de longa permanência).

Esta revisão tem várias limitações.

Primeiro, as informações sobre o SARS CoV-2 são limitadas.

Segundo, as informações fornecidas aqui são baseadas em evidências atuais, mas podem ser modificadas à medida que mais informações se tornam disponíveis.

Terceiro, poucos estudos randomizados foram publicados para orientar o gerenciamento do COVID-19.

Em 1 de julho de 2020, mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo estavam infectadas com SARS-CoV-2.

Muitos aspectos da transmissão, infecção e tratamento permanecem incertos.

Os avanços na prevenção e no gerenciamento eficaz do COVID-19 exigirão investigação básica e clínica, saúde pública e intervenções clínicas.

Autor: Dr. Alberto Dias Filho , 13 de Julho de 2020

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