Debate Entre Insulina Versus Agonista do GLP-1 Como Primeiro Injetável Para Diabetes Tipo 2

BUSAN, COREIA DO SUL – A escolha do primeiro medicamento injetável para uso no diabetes tipo 2 ainda é motivo de debate, apesar das orientações recentes.

Em 2018, uma declaração de consenso conjunta da American Diabetes Association (ADA) e da European Association for the Study of Diabetes (EASD) aconselhou que os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon (GLP) -1 são preferíveis à insulina como o primeiro injetável para o gerenciamento do tipo. 2 diabetes.

Mas isso aparentemente não resolveu o problema.   

Em 5 de dezembro, durante um debate realizado no Congresso da Federação Internacional de Diabetes (IDF) 2019 , Daisuke Yabe, MD, PhD, do departamento de diabetes e endocrinologia da Universidade de Gifu, Japão, defendeu a recomendação da ADA / EASD para usar o GLP-1 agonistas de receptores como injetável de primeira linha em pacientes que não atingem os objetivos de A1c com um ou mais agentes orais para baixar a glicose.

Mas Guillermo Umpierrez, MD, diretor de pesquisa clínica do Centro de Diabetes e Metabolismo da Faculdade de Medicina da Universidade Emory, em Atlanta, Geórgia, argumentou por recorrer primeiro à insulina.

Agonistas do GLP-1 devem ser iniciados com antecedência para maximizar o abaixamento de A1c

Yabe começou apontando que os agonistas do GLP-1 melhoram os dois defeitos primários iniciais do diabetes tipo 2: secreção prejudicada de insulina e glucagon. O trabalho de seu grupo com o agonista do GLP-1 – liraglutida ( Victoza , Novo Nordisk) ilustra que o medicamento melhora a secreção de insulina e suprime a secreção de glucagon, reduzindo assim as excursões pós-prandiais à glicose.  

Mas essas duas propriedades desapareceram durante a hipoglicemia induzida , indicando que o liraglutídeo apresenta pouco risco de hipoglicemia, disse Yabe, que é palestrante e / ou recebeu bolsas de pesquisa da Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Ono, Taisho, Takeda, Kowa, MSD, Terumo e Arklay.

E um estudo usando imagens funcionais de ressonância magnética demonstrou que a liraglutida suprime o apetite, reduzindo a ativação do sistema nervoso central em resposta às indicações visuais dos alimentos, levando à redução do consumo de alimentos e subsequente redução do peso corporal, acrescentou Yabe.   

Embora os agonistas do GLP-1 reduzam a A1c a curto prazo, Yabe e colegas descobriram que em alguns pacientes os agonistas do GLP-1 falharam em sustentar o efeito inicial de redução da A1c em 1 ano e que o peptídeo C foi um dos principais preditores de resposta sustentada.

Por outras palavras, o efeito redutor da A1c do liraglutido foi mantido em 1 ano apenas em doentes com função suficiente das células beta, defendendo a sua utilização mais cedo na história natural da diabetes tipo 2.

“Quanto mais cedo o início dos agonistas do GLP-1, melhores efeitos de redução da A1c podem ser alcançados”, enfatizou Yabe.

Agonistas do GLP-1 reduzem o risco de doença cardiovascular

Yabe continuou observando que as orientações da ADA / EASD para o uso de agonistas do GLP-1 antes da insulina foram feitas com base no baixo risco de hipoglicemia, na propensão à redução do peso corporal e nos benefícios cardiovasculares e renais demonstrados.

E uma revisão sistemática recente de ensaios cardiovasculares (CVOTs) de agonistas do GLP-1 documentou os benefícios da classe de medicamentos na prevenção de grandes desfechos cardíacos adversos (MACE), incluindo morte cardiovascular, infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, mortalidade por todas as causas e insuficiência cardíaca, hospitalização.    

Outra análise dos CVOTs mostrou que os agonistas do GLP-1, juntamente com o inibidor do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2) empagliflozina e a tiazolidinediona pioglitazona , exercem maiores efeitos para prevenir o MACE em comparação com os medicamentos para diabetes pré-existentes, incluindo a insulina, destacou.

Para os agonistas do GLP-1, seu mecanismo de ação resulta na supressão da inflamação sistêmica, na melhora da função endotelial e no metabolismo lipídico e na redução da pressão arterial, observou ele.    

E em termos de segurança, evidências recentes falharam em demonstrar uma associação de agonistas do GLP-1 com doenças pancreáticas, apesar das preocupações iniciais.

“É claro que esses estudos são de curta duração, portanto ainda são necessárias avaliações cuidadosas a longo prazo. Mas, claramente, neste momento não há sinal de doenças pancreáticas com agonistas do GLP-1”, comentou Yabe.

Os dados também sugerem que os agonistas do GLP-1 melhoram a qualidade de vida relacionada à saúde .

E, apesar de, seu alto custo, uma análise mostrou que, quando a prevenção de complicações foi tida em conta, a uma vez por semana GLP-1 agonistas dudaglutida ( Trulicity , Lilly) foi associado com anos de vida ajustados pela qualidade superior (QALY), vida anos e custos totais em comparação com a insulina glargina. 

Yabe concluiu: “O início precoce de agonistas do GLP-1, incluindo agentes uma vez por semana, exerce maiores benefícios para pessoas com diabetes tipo 2”.

Umpierrez começou listando as “indicações absolutas para o uso de insulina em relação aos agonistas do GLP-1”, incluindo diabetes tipo 1, pacientes pediátricos, gravidez, hiperglicemia grave, hiperglicemia sintomática com A1c> 10%, cirrose , diálise, diabetes pós-transplante, fibrose cística. diabetes associado e câncer medular.

“Essas são verdadeiras contra-indicações que vemos todos os dias na clínica”, comentou. 

A insulina é mais eficaz do que os agonistas do GLP-1 na redução de A1c, em cerca de 1,8% em comparação com 1,2% em um estudo que examinou insulina glargina versus liraglutidea adicionado a agentes orais em pacientes com valores basais de A1c 7,5% -12,0%, observou ele.

De fato, a maioria dos estudos de pacientes com níveis elevados de A1c relatam maior eficácia da insulina sobre os agonistas do GLP-1, disse Umpierrez, que relatou que sua instituição recebe subsídios para pesquisas iniciadas por investigadores da Sanofi, Novo Nordisk, AstraZeneca e Dexcom.

Em relação à segurança, é claro que a insulina está associada a um maior risco de hipoglicemia (41,3% vs 13,7%; P <0,001) para glargina versus liraglutida no estudo mencionado, mas taxas de náusea (30,4% vs 2,7%) e vômitos (9,6 % vs 1,7%) foram muito maiores com o agonista do GLP-1, ressaltou.

E esses efeitos colaterais gastrointestinais resultam em baixa adesão, com taxas de descontinuação de 20% a 53% em 180 dias, segundo uma análise de seis países europeus.

Nas pesquisas, os principais motivos dados pelos pacientes para interromper os agonistas do GLP-1 nos últimos 6 meses incluíram “me fez sentir mal” (64,4%) e “me fez vomitar” (45,4%).

Entre os médicos, os motivos dados para a interrupção dos pacientes incluíram falta de controle da glicemia (45,6%) e náusea / vômito (43,8%).

Umpierrez: Agonistas do GLP-1 são superiores à insulina se o paciente tiver DCV

Umpierrez reconheceu que, para pacientes com doença cardiovascular estabelecida ou fatores de risco, evidências de CVOTs, incluindo LEADER e SUSTAIN-6 , demonstram benefícios para os agonistas do GLP-1 acima daqueles derivados da redução da glicose, sugerindo que “em pacientes com doença cardiovascular ou em alta risco, os agonistas do GLP-1 são superiores à insulina “.

Mas, observou ele, em pacientes sem doenças cardiovasculares ou com alto risco “há evidências limitadas”.

E depois, claro, há o custo. Nos Estados Unidos, um suprimento de 30 dias de agonistas do GLP-1 pode custar entre US $ 600 e US $ 968, cerca de 10 a 40 vezes mais caro que a insulina humana e até duas a três vezes mais caro que os análogos da insulina, observou ele.

Custo e acesso são provavelmente os motivos pelos quais os agonistas do GLP-1 não são amplamente utilizados em todo o mundo, acrescentou.

Em um estudo de 2017, os agonistas do GLP-1 representavam apenas 7% dos medicamentos de segunda linha prescritos nos Estados Unidos para diabetes tipo 2, e os dados de mercado de 2019 mostram que eles ainda representam menos de 12%.

Da mesma forma, o baixo uso foi observado no Reino Unido.

Além disso, apontou Umpierrez, agora que um agonista oral de GLP-1 está disponível  , “provavelmente substituirá agonistas injetáveis ​​de GLP-1 … se o custo for adequado”.

Ele concluiu: “A insulina é e continuará sendo o injetável preferido depois dos agentes orais”.

Congresso da Federação Internacional de Diabetes (IDF) 2019. Debate apresentado em 5 de dezembro de 2019.

Fonte: Medscape- Diabetes e Endocrinologia – Por: Miriam E. Tucker , 12 de dezembro de 2019