117.Esperança para Terapia: Novos Marcadores Protegem na Doença Renal Diabética

Pesquisadores identificaram várias enzimas que podem proteger contra a doença renal diabética (DKD) e poderiam potencialmente ser usadas para desenvolver novas terapias para a doença

O estudo foi publicado on-line no início deste mês no Diabetes Care.

Em particular, o trabalho descobriu que pessoas sem DKD, apesar de terem uma longa duração de Diabetes Tipo 1, tinham níveis elevados de piruvato quinase M2 (PKM2) em seus glomérulos renais, a parte do rim que filtra os produtos residuais do sangue.

Isso sugere que o PKM2 pode exercer um forte papel protetor contra a doença renal, dizem os autores, liderados por Daniel Gordin, MD, DMSc, do Joslin Diabetes Center, Boston, Massachusetts e da Universidade de Helsinki, na Finlândia.

O estudo também identificou outra molécula, proteína precursora de amilóide (APP), que também poderia ser protetora contra DKD.

Os resultados poderiam ser usados ​​para desenvolver biomarcadores para ajudar a determinar o risco de desenvolver DKD, bem como para intervenções personalizadas para a condição, além do potencial para novas terapias, dizem os autores.

“DKD é uma doença devastadora. É um poderoso impulsionador de doenças cardiovasculares e também, eventualmente, mortalidade. Temos uma necessidade urgente de encontrar algo para ajudar essas pessoas. Todos esses estudos levam tempo, mas isso é muito promissor, comentou Gordin em um comunicado de imprensa de Joslin.

Algo Protege Alguns Pacientes de DKD

O estudo cresceu a partir de observações anteriores do Joslin Medalist Study, que incluiu mais de 1000 pessoas que tiveram Diabetes Tipo 1 por 50 anos ou mais, mas não desenvolveram complicações diabéticas. Trabalhos anteriores deste grupo descobriram que pessoas sem doença renal tinham níveis mais elevados de um grupo de enzimas relacionadas ao metabolismo da glicose em seus glomérulos renais.

Especificamente, os níveis de piruvato quinase M2 (PKM2) foram 2,7 vezes maiores nos glomérulos de participantes medievistas sem doença renal (Nat Med. 2017; 23: 753-762). O PKM2 desempenha um papel tanto na quebra da glicose quanto no ciclo de Krebs, que é vital para a liberação de energia de carboidratos, gorduras e proteínas.

“Isso construiu a lógica de que deve haver algo que proteja essas pessoas do DKD. Isso explicaria como esses indivíduos têm sido capazes de conviver com o diabetes insulino-dependente por tantos anos”, explicou Gordin.

Os pesquisadores se propuseram a investigar três questões relacionadas às descobertas do estudo da medalha. Primeiro, foi PKM2 protetora em não-medalhistas? Segundo, o PKM2 estava circulando no plasma dos medalhistas ou só foi encontrado no rim? E terceiro, os medalhistas têm algum outro fator de proteção a ser explorado?

Assim, eles conduziram mais experimentos, tanto no plasma quanto no tecido renal, e estenderam suas pesquisas para uma população mais diversificada de pacientes com Diabetes Tipo 2 e Diabetes Tipo 1 de duração mais curta.

Primeiro, eles examinaram o tecido renal pós-morte de não-medalhistas com Diabetes Tipo 1 (n=15), Diabetes Tipo 2 (n=19) e sem diabetes (controles, n=5).

Os resultados mostraram uma tendência para níveis mais baixos de PKM2 em indivíduos com Diabetes Tipo 2 em comparação com aqueles sem Diabetes (P=0,08), bem como naqueles com DKD grave em comparação com aqueles com função renal preservada (P=0,07).

Houve também regulação positiva de quatro enzimas envolvidas na glicólise, uma das quais foi PKM2, em indivíduos com Diabetes Tipo 2, mas sem DKD. Para a segunda questão, eles usaram técnicas proteômicas e metabolômicas de ponta para estudar o plasma circulante de medalhistas.

Para a terceira questão, eles analisaram o plasma e identificaram vários metabólitos e proteínas que também estavam elevados. E eles mapearam as vias genéticas associadas para entender a causa e o efeito das elevações.

Em conjunto, os estudos de plasma sugerem que a PKM2 pode ser protetora em outros tecidos além do rim, e os estudos sobre proteínas e metabólitos sugerem que a proteção contra a DKD pode envolver o controle da glicose livre nas células e a neutralização de metabólitos tóxicos.

“Nós fomos capazes de replicar os achados do PKM2 elevado naqueles com boa função renal tanto no Diabetes Tipo 1 quanto no Tipo 2”, disse o co-primeiro autor Hetal Shah, MD, MPH, também do Joslin Diabetes Center.

APP Também Protetor

E os pesquisadores descobriram que os indivíduos sem DKD tinham níveis significativamente elevados de APP em comparação com aqueles com doença renal (P=0,01), sugerindo que a APP “é um fator de proteção potencial contra DKD”, acrescentou Shah.

Esse último resultado é surpreendente, diz Shah, já que a APP pode ter propriedades antitrombóticas, mas sua principal associação conhecida é um risco aumentado para a doença de Alzheimer.

“APP também parece ser potencialmente protetor em vários tecidos vulneráveis ​​em pessoas com Diabetes. Com isso dito, precisaríamos de mais estudos para confirmar isso”, observou ela.

Os autores mencionam várias limitações do estudo. Entre eles, o fato de que o novo estudo incluiu apenas a análise de proteínas de indivíduos com Diabetes Tipo 1 e Diabetes Tipo 2 de longa duração, e que não pôde confirmar os achados do estudo anterior em indivíduos com menor duração do Diabetes Tipo 1.

O estudo foi financiado por doações do Instituto Nacional de Diabetes e Doenças Digestivas e Renais, JDRF, a Fundação Tom Beatson Jr 284, Sanofi-Aventis Deutschland, Fundação Iacocca, Wilhelm e Else Stockmann Foundation, Sociedade Médica da Finlândia, Finnish Medical Foundation e a Biomedicum Helsinki Foundation. O autor Weier Qi é funcionário da AstraZeneca. Os autores Aimo Kannt e Takanori Shinjo são funcionários da Sanofi-Aventis. A autora Hillary Keenan é funcionária da Sanofi-Genzyme.

Diabetes Care. Publicado online em 10 de maio de 2019.

Fonte: Medscape – Medical News. Por Veronica Hackethal, MD, 30 de maio de 2019.