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Grande parte do foco nas complicações do diabetes concentra-se em doenças cardiovasculares e doenças renais crônicas, mas uma área de investigação emergente é a associação do diabetes com a doença hepática – especificamente à doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e sua forma progressiva, esteatose-hepática não alcoólica (NASH). )
Embora existam várias terapias promissoras para o NASH, as opções de tratamento atuais são limitadas. Qual é o ônus clínico do NASH, especialmente no que diz respeito ao diabetes, e o que pode ser feito sobre isso?
NASH e Diabetes
O DHGNA é a condição hepática crônica mais comum no mundo, com uma prevalância global e nos EUA de aproximadamente de 25 % e de pelo menos de 60 % a 70 % entre pessoas com diabetes. Embora a DHGNA possa ser relativamente benigna, o NASH pode levar a cirrose e carcinoma hepatocelular e, eventualmente, exigir que os pacientes sejam submetidos a transplante de fígado.
Apenas cerca de 10% da população geral com DHGNA tem NASH, mas essa proporção aumenta dramaticamente na presença de diabetes ou síndrome metabólica. Em um estudo recente de 215 pacientes com síndrome metabólica e níveis anormais de enzimas hepáticas submetidos à biópsia hepática, 59 % tiveram NASH, em comparação com 97 % dos 136 pacientes com diabetes diagnosticados recentemente.
O ônus da NASH
Até 25 % dos pacientes com NASH desenvolvem cirrose ou carcinoma hepatocelular, mas essa proporção, sem dúvida, seria maior se não fosse o risco competitivo de mortalidade. Embora a mortalidade relacionada ao fígado seja maior em pacientes com NASH do que em pacientes com DHGNA ou na população em geral, a causa mais comum de morte no NASH e na DHGNA é a doença cardiovascular. Isso não é surpreendente, dada a forte associação entre NAFLD / NASH e fatores de risco cardiometabólicos.
Além da obesidade , a alta prevalência de síndrome metabólica e seus componentes é conhecida há muito tempo em pacientes com NASH. Uma metanálise descobriu que 41 % dos pacientes com NASH apresentavam hipertrigliceridemia, 68 % hipertensão, 72 % dislipidemia e 44 % diabetes, sugerindo uma prevalência ainda maior de hiperglicemia se pacientes com glicemia de jejum diminuída ou tolerância à glicose diminuída. incluído na categoria de diabetes.
A presença de diabetes tipo 2 influencia a relação entre NAFLD / NASH e doenças cardiovasculares. Um estudo relativamente pequeno demonstrou que a DHGNA está independentemente associada à doença cardiovascular incidente em pacientes com diabetes tipo 2, e um estudo de base populacional sugeriu que o impacto da DHGNA nos eventos cardiovasculares era minimizado após contabilizar diabetes, hipertensão e dislipidemia.
Outro estudo encontrou uma associação escalonada entre o nível de fibrose ( determinado pela elastografia por ressonância magnética) e o risco de doença cardiovascular (determinado pelo escore de risco de Framingham), bem como uma calcificação arterial coronariana significativamente maior em altos níveis de fibrose entre os pacientes com diabetes tipo 2. Além disso, o NASH tem sido associado a doenças renais crônicas, o que obviamente é uma grande preocupação para pacientes com diabetes.
Identificando NASH em Diabetes
Embora um estudo tenha sugerido que praticamente todos os pacientes com diabetess tenham NASH, outros estudos encontraram taxas mais baixas – embora ainda altas – em pacientes com diabetes. A biópsia hepática é o padrão-ouro para o diagnóstico de NASH, mas possui sérias limitações além de custar caro. Muitos médicos confiam nos níveis elevados de enzimas hepáticas como uma indicação inicial de NASH, mas esses resultados dos testes são normais em até 80 % dos pacientes e, portanto, não podem ser confiáveis. No entanto, os níveis de enzimas hepáticas são frequentemente incluídos nos muitos escores de fibrose que podem ser estimulados a partir de variáveis conjuntas de parâmetros clínicos.
A ultrassonografia é freqüentemente usada para identificar NASH, e os avanços na imagem nos deram o FibroScan, embora os resultados dos testes sejam menos válidos entre os pacientes com diabetes. O ponto é que existem opções não invasivas para identificar suspeitas de NASH que podem ajudar a reduzir a necessidade de biópsia.
Tratamentos
O NASH e o NAFLD há muito são negligenciados, em parte porque não possuem tratamentos específicos. Como em outras doenças relacionadas à obesidade, a perda de peso é altamente recomendada, mas difícil de alcançar. O NASH está fortemente associado à resistência à insulina ; portanto, uma abordagem lógica pode ser sensibilizadores à insulina. Essa foi a base do estudo randomizado recém-publicado de pioglitazona com vitamina E , uma investigação de três braços (vitamina E, vitamina E mais pioglitazona ou placebo) entre pacientes com diabetes e NASH comprovado por biópsia.
Após 18 meses, 54% do grupo de terapia combinada mostraram reduções na atividade da DHGNA (vs 19% no grupo placebo) e melhorias significativas na esteatose, inflamação e balão. No entanto, não houve melhora na fibrose, e o ganho de peso médio foi de 5,7 kg após 18 meses. Portanto, embora a pioglitazona possa ser melhor do que nenhum tratamento, não é a resposta para o crescente problema do NASH.
No horizonte
As empresas farmacêuticas e de biotecnologia estão trabalhando intensamente em terapias para NASH. Espera-se que quatro medicamentos nos ensaios da fase 3 sejam relatados em 2019 ou 2020, um dos quais teve resultados negativos. O consenso dos especialistas é que é provável que a complexidade do NASH exija terapia combinada com mais de um mecanismo de ação, para que agentes que não tenham sucesso como monoterapias nos estudos de fase 3 ainda possam ter um papel.
Vários outros produtos estão em fase 2 de testes. Dentro de 10 anos, 10 ou mais terapias NASH podem estar no mercado. Enquanto isso, o NASH relacionado ao diabetes é uma reminiscência de doença renal crônica. Nenhum dos tratamentos é específico da doença, mas ambos contribuem para a morbimortalidade cardiovascular e específica da doença. Mesmo sem os tratamentos disponíveis, é importante diagnosticar NASH e NAFLD e monitorar a progressão enquanto fazemos o possível para mitigar os riscos excessivos associados.
Gregory A. Nichols, PhD, é um destacado pesquisador do Centro Kaiser Permanente de Pesquisa em Saúde, onde conduz estudos de evidências do mundo real sobre a epidemiologia e carga de doenças do diabetes, doenças cardiovasculares e complicações relacionadas. Ele tem mais de 130 publicações e é colaborador do Medscape desde 2006.