Gerenciando Hiperglicemia em Diabetes Tipo 2: Onde Está a Prova do Pudim?

Um novo conjunto de diretrizes para o controle da hiperglicemia no Diabetes Tipo 2 foi desenvolvido por um comitê de especialistas formado pela American Diabetes Association (ADA) e a Associação Européia para o Estudo do Diabetes (EASD). O relatório de consenso foi oficialmente inaugurado na reunião da EASD em Berlim e publicado simultaneamente em Diabetes Care ^[ 1] e Diabetologia . ^[ 2 ]

As diretrizes foram atualizadas em resposta a novas evidências que vieram à luz dos recentes testes de desfechos cardiovasculares (CVOTs); As novas recomendações fazem um desvio significativo das diretrizes anteriores na área de gerenciamento de medicação.

A Questão Não Está nos Detalhes

O documento de 30 páginas é um excelente documento para ler. É totalmente abrangente, astutamente científico e distintamente prático, escrito em linguagem clara e compreensível e apoiado por gráficos atraentes e ilustrações.

Nenhum detalhe relevante está faltando, e em áreas onde os dados científicos talvez estejam ausentes ou limitados, o grupo apresenta suas próprias razões ou oferece recomendações intuitivas. O tom profissional e as boas intenções do painel são evidentes ao longo do artigo. Essas são minhas diretrizes favoritas há muito tempo.

Minha principal preocupação com o documento, no entanto, não é tanto nos detalhes como na abordagem geral adotada pelo painel na seleção de medicamentos, especialmente na área controversa de qual medicamento prescrever após a metformina.

O Que Dizem as Diretrizes?

As novas diretrizes recomendam como terapia de segunda linha o seguinte:

• Se o doente tiver doença cardiovascular (DCV), utilizar os agonistas dos receptores do peptídeo 1 tipo glucagon (GLP-1) e / ou inibidores do cotransportador sódio-glicose 2 (SGLT2), independentemente do peso corporal e independentemente do nível de HbA1c.
• Se o paciente não tiver DCV, os medicamentos acima devem preferencialmente ser usados ​​para evitar ganho de peso e / ou risco de hipoglicemia.
  1. O risco de hipoglicemia grave ou onerosa que justifique assistência de terceiros ou internação hospitalar é baixo, se não for praticamente desprezível, especialmente com as sulfonilureias de última geração. ^[ 8 ] O principal culpado pela hipoglicemia (e ganho de peso) em pacientes com diabetes tipo 2 é invariavelmente a terapia com insulina.
  2. A hipoglicemia pode ser minimizada e até mesmo evitada pelo uso criterioso de sulfoniluréias – evitar as sulfoniluréias da geração antiga e o uso cauteloso em pacientes idosos e com insuficiência renal.
  3. O desafio diário enfrentado pelos médicos que cuidam de pacientes com diabetes tipo 2 não é a hipoglicemia, mas a hiperglicemia encontrada em todas as clínicas marcadas por níveis inaceitáveis ​​de A1c de 9% ou mais. Problemas metabólicos comuns devem exigir soluções terapêuticas comuns (isto é, uma medicação de intervenção que seja eficaz e acessível, possa ser tomada oralmente e seja fácil de aderir no mundo real. O risco de hipoglicemia significativa com sulfonilureias nessas circunstâncias é clinicamente baixo ou insignificante.Se a glicemia permanecer descontrolada ou se o paciente não puder comprar os medicamentos acima, só então o médico deve considerar terapias comuns para Diabetes, como sulfoniluréias, inibidores da dipeptidil peptidase 4 (DPP-4) e tiazolidinedionas (TZDs).A menos que eu esteja lendo demais nas entrelinhas, o papel parece ter efetivamente deixado de lado as sulfoniluréias. Os inibidores da DPP-4 também parecem ter perdido terreno significativo porque os agonistas do receptor de GLP-1 são agora priorizados e as duas classes de terapias não podem ser usadas em conjunto.As TZDs sofreram um destino semelhante, sendo relegadas a uma posição de segunda linha. Os novos protagonistas em cena são, previsivelmente, os inibidores de SGLT2 e os agonistas dos receptores de GLP-1.Agora vamos agora tomar como exemplo o caso de um paciente de 60 anos de idade com DCV estável e recentemente diagnosticado com diabetes tipo 2 que é controlado inadequadamente em monoterapia com metformina . Com base nas novas diretrizes, os medicamentos são recomendados na seguinte seqüência: agonista do receptor de GLP-1 e/ou inibidor de SGLT2 como terapia de segunda ou terceira linha, seguido por terapia com insulina se a glicemia permanecer descontrolada.Em outras palavras, o paciente teria que fazer pelo menos duas terapias de injeção diferentes antes que qualquer uma das terapias orais padrão possa ser considerada para o tratamento. Com milhões de pessoas com Diabetes Tipo 2 e DCV, essa abordagem é clinicamente viável e cientificamente justificável?
     

     “Provas Comprovadas” Podem Não Ser Comprovadas

     É verdade que os inibidores de SGLT2 demonstraram conferir benefícios cardiovasculares em comparação com o placebo. No entanto, o placebo não é uma opção terapêutica a ser considerada no tratamento do Diabetes Tipo 2.

     Se o diabetes de meu paciente não for adequadamente controlado com metformina, não me pergunto se devo agora adicionar um inibidor de SGLT2 ou usar um placebo como terapia de segunda linha. Não há CVOTs frente a frente comparando os inibidores de SGLT2 com outros medicamentos para diabetes para nos informar qual tratamento é melhor. ^[ 3 ]

     De relevância, um comitê do comitê consultivo da Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) recentemente votou a favor da continuidade das atuais políticas da FDA com as CVOTs com algumas modificações, incluindo o uso de drogas como alternativa ao placebo em testes futuros. Haveria um grande valor clínico em realizar uma CVOT comparando os inibidores de SGLT2 diretamente com medicamentos mais antigos, como metformina ou sulfoniluréias.

     O benefício [dos inibidores de SGLT2] permanece clinicamente modesto, e as evidências científicas ainda não são convincentes.

     As novas descobertas do DECLARE, o maior estudo de CVOT até o momento, não mostraram benefício com o dapagliflozina, um inibidor da SGLT2, em relação ao placebo em termos de desfechos de eventos cardiovasculares adversos maiores ou mortalidade CV. ^[ 4 ] Esses achados devem ter sido uma surpresa para os observadores (embora não todos) ^[ 5 ], dados os achados altamente positivos reivindicados em estudos anteriores com inibidores do SGLT2.

     Isso agora deixa a redução do risco de insuficiência cardíaca como o único benefício CV consistente associado aos inibidores de SGLT2 como uma classe – talvez uma conseqüência do conhecido efeito diurético desses agentes. No entanto, mesmo aqui, o benefício permanece clinicamente modesto e as evidências científicas ainda não são convincentes.

     Por exemplo, dados de DECLARE sugerem que o tratamento com dapagliflozina pode prevenir aproximadamente 2 casos de hospitalizações por insuficiência cardíaca por 1000 pacientes tratados por ano.

     O painel admitiu o argumento científico no relatório de consenso: “Porque a insuficiência cardíaca não foi bem caracterizada no início nem tão cuidadosamente adjudicada como teria sido em um estudo projetado especificamente para avaliar desfechos de insuficiência cardíaca e porque a insuficiência cardíaca era um desfecho secundário os ensaios, mais estudos em andamento são necessários para resolver de forma conclusiva a questão “.

     Portanto, se uma doença é tão comum quanto o diabetes, os medicamentos candidatos são relativamente caros, a evidência científica ainda não é certa, e o benefício clínico observado é relativamente modesto, devemos ainda priorizar esses agentes e oferecê-los às massas de pessoas com Diabetes. E insuficiência cardíaca? Ou devemos primeiro esperar pelos resultados dos testes confirmatórios que já estão em andamento?

     Finalmente, devemos sempre manter uma perspectiva adequada do perfil de benefício/risco dos medicamentos que usamos.

     A aprovação do FDA de um novo medicamento não implica, de forma alguma, um mandato profissional dos médicos para prescrever o medicamento aprovado.

     Os inibidores de SGLT2 podem ter sido aprovados pelo FDA como agentes de diabetes com benefícios CV adicionais, mas a que custo? Aqui estão os dados retirados do estudo CANVAS: Para cada 1000 pacientes-anos de exposição, o tratamento com canagliflozina previne 4,6 eventos cardiovasculares adversos maiores, ao custo de 2,9 amputações e 3,5 fraturas.^[ 6 ] Nem todos os médicos acham tal acordo clinicamente justificável.

     Agonistas do GLP-1 no Mundo Real

     Os problemas subjacentes com os agonistas dos receptores de GLP-1 não são de natureza científica, são práticos: despesas e baixa adesão à terapia. A adesão ao liraglutido  no estudo LEADER (com um ambiente rigidamente controlado) foi relatada em 95%. A experiência do mundo real, por outro lado, sugere que a adesão aos agonistas do receptor de GLP-1, incluindo o liraglutido, esteja próxima de 34%.^[ 7 ]

     De fato, a baixa adesão foi observada entre os participantes norte-americanos no estudo LEADER e é dito ser a razão por trás da falta de benefício cardiovascular observado nesta população. Estima-se que até 75% do efeito glicêmico dos agonistas do GLP-1 possam ser perdidos em situações da vida real devido à não adesão à terapia.^[ 7 ]

     Então, por que oferecer a alguém um carro caro se ele vai deixá-lo estacionado fora de casa e usar o transporte público? É a falta de adesão aos medicamentos – e não a falta de novos medicamentos – que é responsável pelos níveis estagnados de A1c de pessoas com Diabetes Tipo 2 observadas nos últimos anos.^[ 7 ]

     O tema da adesão à medicação é enfatizado no relatório de consenso, mas não traduzido praticamente em uma diretriz aplicável. Na minha opinião, um algoritmo de tratamento estratificando os medicamentos para diabetes pelo mérito da adesão (por exemplo, usando uma pontuação favorável ao paciente) e apresentado esquematicamente como “necessidade imperiosa de melhorar a adesão” acrescentaria mais valor à prática do diabetes do que todas as orientações oferecidas sobre o assunto de custo.

     O último é apenas afirmar o óbvio – que os pacientes só podem obter o que seu dinheiro pode comprar. Nós não precisamos de uma opinião de especialistas para nos dizer o que é um triste fato da vida.

     Sulfoniluréias: Um Caso de Despedimento Desleal?

     O papel das sulfoniluréias agora parece restrito clinicamente a pacientes desfavorecidos ou a uma opção de tratamento de último recurso para outros. Além disso, o slogan de baixo custo introduzido nas novas diretrizes pode estereotipar as sulfoniluréias como medicamentos baratos de segunda classe, oferecendo uma vantagem de preço baixo e nada mais.

     As sulfonilureias foram evitadas pelo painel devido a efeitos colaterais conhecidos ou potenciais. Vamos primeiro olhar especificamente para a questão da hipoglicemia como um efeito colateral:

• O ganho de peso associado às sulfoniluréias tem sido relatado na faixa de 1-2 kg após vários anos de tratamento, especialmente com as sulfoniluréias de última geração. ^[ 8 ] Agora, compare esses efeitos colaterais com a lista cada vez maior de complicações obscuras (caixa preta) e sinistras observadas no tempo de vida relativamente curto dos inibidores do SGLT2.A menos que ainda estejamos nos recuperando de velhas suspeitas conduzidas pelo risco cardiovascular relatado com a tolbutamida,  ^[ 9 ] ainda não devemos desistir do valioso papel das sulfoniluréias em nossa prática clínica. Incrivelmente, eles resistiram ao teste do tempo e permaneceram populares em todos os lugares, tanto nos países ricos quanto nos pobres. Eles devem ser populares por um motivo.

Afinal, “A Prova do Pudim está no Ato de Comer”.

Veja a Grande Foto

O Diabetes Tipo 2 é uma doença complexa, cujo tratamento implica abordar parâmetros clínicos e laboratoriais no contexto dos contextos pessoais, psicológicos e sociais do paciente individual. ^[ 10 ]

Drogas sozinhas não podem fornecer um tratamento ideal, e a escolha de medicamentos para tratar a hiperglicemia não deve ser feita somente com base nos valores de P alcançados nas CVOTs. Para melhor cuidar de nossos pacientes com Diabetes, os médicos precisam ler este relatório de consenso, mantendo o panorama geral em mente. Felicitamos o painel pelo notável trabalho realizado e aguardamos as futuras diretrizes.

Referências:

1. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetes Care. 2018;41:2669-2701.
2. Davies MJ, D’Alessio DA, Fradkin J, et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia. 2018;61:2461-2498.
3. Flory J. Will cardiovascular outcomes data on newer diabetes drugs bury the older agents? JAMA Intern Med. 2017;177:301-302.
4. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al; DECLARE–TIMI 58 Investigators. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2018 Nov 10. [Epub ahead of print]
5. Alzaid A. Empa’s new clothes: the untold story of the Empa-Reg Outcome Trial. Diabetes Technol Ther. 2017;19:324-327.
6. Tucker ME. CANVAS: Experts spar on canagliflozin risk/benefit in diabetes. Medscape Medical News. June 16, 2017. Source Accessed December 26, 2018.
7. Edelman SV, Polonsky WH. Type 2 diabetes in the real world: the elusive nature of glycemic control. Diabetes Care. 2017;40:1425-1432.
8. Khunti K, Chatterjee S, Gerstein HC, Zoungas S, Davies MJ. Do sulphonylureas still have a place in clinical practice? Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:821-832.
9. Meinert CL, Knatterud GL, Prout TE, Klimt CR. A study of the effects of hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. II. Mortality results. Diabetes. 1970;19 Suppl:789-830.
10. Rutten GE, Alzaid A. Person-centred type 2 diabetes care: time for a paradigm shift. Lancet Diabetes Endocrinol. 2018;6:264-266.

Medscape Diabetes & Endocrinology: Comentário. Por Aus Alzaid, MD; 07/01/2019.