LDL-colesterol e os efeitos da terapia com estatinas: catarata pode ser um dos efeitos adversos principais, segundo meta-análise publicada pelo JACC

Reduzir a lipoproteína de baixa densidade (LDL–colesterol ou LDL-C) é fundamental para a prevenção de doenças cardiovasculares. Acredita-se que o uso de estatinas para a redução do LDL-C tenha causado importantes mudanças na incidência, prevalência e mortalidade associadas ao infarto do miocárdio e à doença cardiovascular.

Para a maioria dos pacientes, a terapia com estatinas em alta intensidade pode levar a reduções substanciais do LDL-C, mas as concentrações de LDL-C no tratamento são quase sempre superiores a 25 mg/dl, mesmo quando os pacientes com concentrações relativamente baixas de LDL-C no início do tratamento tomam estatinas em alta intensidade.

O advento dos inibidores da proteína convertase subtilisina/kexin tipo 9 (PCSK9), no entanto, significou que a redução das concentrações de LDL-C para <25 mg/dl é viável para uma minoria significativa de doentes. Como o colesterol desempenha um papel importante na fisiologia humana, tem havido preocupação de que a manutenção de concentrações de LDL-C em níveis muito baixos possa ter consequências adversas diretas.

Nesta edição do Journal of the American College of Cardiology (JACC), Brendan M. Everett e colaboradores da Divisão de Medicina Cardiovascular e Preventiva, do Brigham and Women’s Hospital e da Harvard Medical School, em Boston, Massachusetts, apresentam uma análise detalhada dos efeitos adversos do alirocumab, coletados nos 14 ensaios randomizados incluídos no programa de desenvolvimento ODYSSEY fase 2 e 3.

Os investigadores compararam os doentes tratados com alirocumab que atingiram LDL-C <25 ou <15 mg/dl com doentes tratados com alirocumab com LDL-C ≥ 25 mg/dl, bem como aqueles que receberam placebo. Aproximadamente 25% dos indivíduos obtiveram LDL-C <25 mg/dl e 9% alcançaram LDL-C <15 mg/dl. Em todo o programa de desenvolvimento, houve 4.029 pacientes-anos de exposição ao alirocumab, em comparação com 2.114 pacientes-anos de exposição ao placebo ou ezetimiba. Embora o número exato de pacientes-anos de seguimento para pacientes com LDL-C <25 ou <15 mg/dl não seja detalhado no estudo, os investigadores fazem algumas observações importantes e clinicamente relevantes sobre a segurança de LDL-C muito baixo.

Em primeiro lugar, a incidência de catarata foi de 2,0 por 100 doentes-anos entre aqueles com LDL-C <25 mg/dl, em comparação com 0,6 por 100 doentes-anos para aqueles com LDL-C ≥ 25 mg/dl, um achado que se manteve significativo após ajuste para a propensão a atingir LDL-C <25 mg/dl (razão de risco: 3,4; intervalo de confiança de 95%: 1,6 a 7,4; p=0,0018). Como observam os investigadores, estes resultados são consistentes com os resultados do estudo HOPE 3 (Heart Outcomes Prevention Evaluation 3) recentemente publicado, no qual os doentes alocados aleatoriamente à rosuvastatina 10 mg/dia apresentaram uma taxa significativamente mais elevada de cirurgia de catarata (3,8% vs 3,1%; p=0,02).

Embora o mecanismo fisiopatológico para esta relação não esteja claro, estudos mais antigos têm mostrado que a lente ocular, ou cristalino, deve sintetizar o colesterol localmente para manter a estrutura da lente e a clareza e que defeitos genéticos no metabolismo do colesterol podem levar à catarata. A possibilidade de que inibidores potentes da síntese de colesterol possam levar à formação de catarata foi observada em humanos durante ensaios clínicos iniciais com lovastatina. No entanto, os mecanismos pelos quais as baixas concentrações plasmáticas de LDL-C, induzidas pela combinação de terapia com estatina e inibidores de PCSK9, podem alterar a biossíntese do colesterol no cristalino não estão claros.

As estatinas aceleram a progressão para diabetes entre aqueles que estão em risco, mas que não têm diabetes no início do estudo. Como a associação entre uso de estatina e diabetes tipo 2 foi observada pela primeira vez no estudo JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), ela foi replicada em estudos comparando estatinas com placebo e em ensaios comparando o uso mais e menos intenso das estatinas.

Estudos genéticos têm relatado que variantes comuns na PCSK9 e na 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA redutase que estão associadas com menores níveis de LDL-C também estão relacionadas a um risco aumentado de diabetes tipo 2. Esses achados levantam a possibilidade de que os efeitos das estatinas e de inibidores de PCSK9 sobre a diabetes possam estar biologicamente interligados com os efeitos de redução do LDL-Cpor medicamentos.