![](data:image/svg+xml;charset=utf-8,<svg height="180" width="300" xmlns="http://www.w3.org/2000/svg" version="1.1"/>)
Um painel consultivo da FDA votou 10-7 a favor da recomendação da aprovação do teplizumabe para atrasar o desenvolvimento de diabetes tipo 1 em crianças e adultos de alto risco, com a maioria dos membros do comitê expressando algumas preocupações sobre o tamanho do estudo e a segurança.
Ao dar seus votos, a maioria dos membros do Comitê Consultivo de Drogas Endocrinológicas e Metabólicas disse que teve dificuldade em recomendar a aprovação do teplizumabe (Provention Bio), um anticorpo monoclonal anti-CD3 humanizado, que foi mostrado em um ensaio clínico randomizado para atrasar o desenvolvimento de diabetes tipo 1 em uma média de até 2 anos em crianças de até 8 anos de idade após um único curso de 14 dias do medicamento. Os membros pesaram a importância de reduzir o bem conhecido fardo de doenças e complicações do diabetes tipo 1 com questões de eficácia e potenciais preocupações com a segurança.
“Eu votei sim; no entanto, fiquei muito confuso quanto a isso, e meu ‘sim’ é muito qualificado ”, Michael J. Blaha, MD, MPH, professor de cardiologia e epidemiologia e diretor de pesquisa clínica do Centro Johns Hopkins Ciccarone para a Prevenção de doenças cardiovasculares Doença, disse após a votação. “Na minha opinião, o risco-benefício é muito estreito aqui, e eu aprovaria esse medicamento apenas para a indicação exata do ensaio. … Eu realmente acho que esta é uma terapia promissora de mudança de paradigma que precisa avançar, mas tenho muito ceticismo sobre todo o corpo de dados para fazer ainda mais do que apenas a aprovação mais restrita. ”
O membro do comitê David M. Nathan, MD , diretor do Massachusetts General Hospital Diabetes Center e professor de medicina da Harvard Medical School, que votou “não”, disse que o pequeno tamanho do estudo torna difícil equilibrar riscos x benefícios, e a importância de um atraso no diagnóstico permanece desconhecido.
“Lutei muito com esta votação, tendo ouvido atentamente os pacientes com diabetes tipo 1”, disse Nathan após a votação. “Dito isso, tendo feito testes clínicos por 40 anos no diabetes tipo 1, precisamos ter mais dados, tanto em termos de eficácia quanto de segurança. Eu odiaria descobrir, anos depois, que nós realmente causamos mais mal do que bem, especialmente tendo em mente que o tratamento do diabetes está evoluindo rapidamente. ”
Dados do estudo
Como Healio relatou anteriormente , dados publicados no The New England Journal of Medicine em 2019 mostraram que crianças e adultos com maior probabilidade de desenvolver diabetes tipo 1 foram capazes de protelar a doença por até 2 anos após receberem um único curso de 14 dias de teplizumabe.
Em uma coorte de 76 participantes com pelo menos 8 anos, os pesquisadores descobriram que, durante um acompanhamento médio de 745 dias, 43% contra 72% dos participantes que receberam teplizumabe versus placebo, respectivamente, desenvolveram diabetes tipo 1. A taxa anual de diagnóstico foi de 14,9% vs. 35,9% para aqueles que receberam teplizumabe e placebo, respectivamente. No geral, 25 participantes no grupo do teplizumabe evitaram o diabetes tipo 1 completamente em comparação com os nove que receberam placebo. Para aqueles que desenvolveram a doença, o tempo desde a consulta inicial até o diagnóstico foi quase duas vezes maior para aqueles na coorte com teplizumabe em comparação com a coorte com placebo (48,4 meses vs. 24,4 meses; P <0,006).
Em um acompanhamento mais extenso do ensaio clínico randomizado (mediana, 923 dias), publicado na Science Translational Medicine em março e também relatado por Healio , os pesquisadores observaram um atraso persistente no desenvolvimento de diabetes tipo 1 entre os participantes designados para teplizumabe, como bem como função de células beta melhorada para indivíduos de alto risco.
Durante o acompanhamento, 50% dos participantes tratados com teplizumabe e 78% do grupo de placebo desenvolveram diabetes tipo 1, para um HR de 0,457 (P = 0,01). O tempo médio para o diagnóstico de diabetes tipo 1 foi de 59,6 meses e 27,1 meses, respectivamente.
“Se você perguntar a qualquer pessoa que tem diabetes tipo 1, eles dirão que é importante adiar o diagnóstico clínico todos os dias”, disse Kevan Herold, MD , o CNH Long Professor de Imunobiologia e Medicina da Yale School of Medicine, quando apresentando em nome de Provention Bio durante a reunião. “Pessoas com diabetes tipo 1 precisam controlar a doença 24 horas por dia, 7 dias por semana, 365 dias por ano. Vai muito além de um diagnóstico. É um fardo constante para os pacientes e todos que vivem com eles ”.
Questões de Tamanho do Estudo, Segurança
Em documentos informativos divulgados antes da reunião, o FDA observou que o estudo, TN-10, era “relativamente pequeno”, com apenas 44 pacientes expostos ao teplizumabe; no entanto, mais de 750 pacientes com diabetes tipo 1 de início recente foram expostos ao teplizumabe em outros estudos clínicos controlados incluídos em uma meta-análise.
“A baixa prevalência de diabetes tipo 1 estágio 2 torna um desafio identificar pacientes ’em risco’ para estudos clínicos, e estudos de duração relativamente longa são necessários para observar os resultados e quantificar os benefícios do tratamento”, declarou o FDA. “Além disso, não existem terapias aprovadas para atrasar o início do diabetes tipo 1, indicando uma necessidade não atendida nesta área terapêutica. Assim, dada a gravidade e raridade da doença, a falta de tratamentos para retardar seu início e a impraticabilidade de conduzir um segundo ensaio clínico de longo prazo, parece apropriado considerar este ensaio único mais as evidências confirmatórias como potencialmente atendendo ao padrão para evidências substanciais de eficácia. ”
As preocupações com a segurança também foram destacadas. Tanto no TN-10 quanto na população de diabetes tipo 1 de início recente, os riscos identificados relacionados ao tratamento com teplizumabe incluíram a síndrome de liberação de citocinas (SRC), elevações das enzimas hepáticas transitórias e, ocasionalmente, aumentos da bilirrubina, frequentemente como parte da SRC e linfopenia transitória. Além disso, um pouco mais de 10% dos participantes do estudo não foram capazes de receber o curso completo de teplizumabe secundário ao cumprimento dos critérios de retirada especificados pelo protocolo, geralmente relacionados a anormalidades laboratoriais. “Além disso, o teplizumabe afeta a sinalização das células T e tem o potencial de causar imunossupressão”, afirmou o FDA. “Um possível resultado da imunossupressão pode ser um risco maior de infecção e, teoricamente, um risco maior de malignidade futura.
Uma ‘Vitória’ Para os Pacientes
Apesar das preocupações com a segurança, os médicos, as pessoas com diabetes tipo 1 e seus familiares falaram apaixonadamente sobre a possibilidade de atrasar as cargas diárias da doença e os riscos que já assumem com a terapia com insulina.
“Tem sido difícil obter uma ‘vitória’ para o diabetes tipo 1”, Jeremy H. Pettus, MD , professor clínico assistente de medicina na Escola de Ciências da Saúde da Universidade da Califórnia, San Diego, em La Jolla, Califórnia, quem também tem diabetes tipo 1, disse durante a parte de comentários públicos da reunião. “Esta terapia não é apenas uma vitória, mas também um marco para o tratamento do diabetes. Todos nós falamos sobre a cura como se ela fosse entregue a nós em uma pílula. As doenças raramente, ou nunca, são curadas dessa maneira. A cura começa com uma mudança de paradigma … e é exatamente isso que o teplizumabe é. É um primeiro passo muito literal, finalmente abordando o diabetes tipo 1 em sua causa raiz. ”
Mark Atkinson, PhD , o Jeffrey Keene Family Professor da University of Florida e diretor do University of Florida Diabetes Institute, disse que o teplizumabe atinge o objetivo de retardar a doença com o mínimo de preocupação com a segurança e será bem-vindo por pacientes e médicos.
“Para muitos, o termo ‘diaversário’ é usado para descrever a data em que ocorre o diagnóstico, pois representa um dia em que sua vida mudou para sempre”, disse Atkinson durante comentários públicos. “Se o teplizumabe receber a aprovação deste órgão regulador, acredito firmemente que o ‘diaversário’ para indivíduos destinados a desenvolver diabetes tipo 1 será adiado e, para alguns, esta data nem mesmo será registrada em nenhum calendário.”
As recomendações do painel consultivo não são obrigatórias, embora o FDA frequentemente siga suas sugestões.
Referência:
Informação do briefing do Bio da Provenção. Disponível em: https://www.fda.gov/media/149389/download .