105.Três Estudos Rastreiam os Microbiomas das Pessoas Através da Saúde e da Doença

A segunda fase do Projeto Microbioma Humano relata a composição microbiana em pré-diabetes, doença inflamatória intestinal e gravidez

Em 2008, os Institutos Nacionais de Saúde financiaram o Projeto Microbioma Humano — um projeto ambicioso, semelhante ao Projeto Genoma Humano — que se destinava a caracterizar os micróbios incrivelmente complexos que vivem em cada um de nós. Seis anos depois, o programa expandiu-se para se tornar o Integrative Human Microbiome Project (iHMP), com o objetivo de entender como o microbioma em diferentes partes do corpo muda ao longo do tempo e em vários estados de saúde, como gravidez ou doença.

Três estudos do iHMP, publicados hoje (29 de maio) na Nature and Nature Medicine, relacionam a composição microbiana à Diabetes Tipo 2, gravidez e doença inflamayória intestinal (DII). Cada estudo incluiu dados de milhares de amostras de sangue, biópsias e zaragatoas microbianas tomadas repetidamente de pacientes ao longo do tempo.

A principal conclusão dos três estudos, diz Curts Huttenhower, biólogo computacional da Universidade de Harvard e principal autor do estudo do IBD, é que “tudo está interconectado. Tudo muda de uma vez, e quando os bugs mudam, você pode ver o humano responder e vice-versa”.

Prediabetes e Infecção

Um dos estudos chegou perto de Michael Snyder, geneticista da Universidade de Stanford, que mudou sua pesquisa para se concentrar no Diabetes Tipo 2 quando foi diagnosticado com a doença. Muitos pacientes, como Snyder, são diagnosticados com Diabetes após infecções virais, mas os cientistas não entendem a conexão entre infecções e insulina. Ele e sua equipe se perguntaram se as pessoas com Diabetes ou pré-diabetes respondem de forma diferente às infecções do que aquelas com função saudável da insulina.

Eles acompanharam 106 participantes ao longo de quatro anos (83 dos quais concordaram em tornar seus dados de acesso abertos). Metade dos voluntários tinha pré-diabetes, uma condição em que os níveis de açúcar no sangue são elevados, mas não ao ponto de Diabetes Tipo 2. Quando os pacientes disseram que eram saudáveis ​​(sem apresentar doenças agudas), os cientistas coletavam amostras de sangue, fezes e nasais a cada três meses. Eles usaram as amostras para monitorar o açúcar no sangue dos pacientes e executar o sequenciamento profundo do genoma para caracterizar a composição do microbioma intestinal e observar as mudanças ao longo do tempo.

Tudo muda de uma vez, e quando os micro-organismos mudam, você pode ver o humano responder e vice-versa. — Curtis Huttenhower, Universidade de Harvard

“Sequenciamos o genoma do hospedeiro, o transcriptoma, o proteoma e o metaboloma”, Snyder conta ao cientista , “e microbioma também, obviamente”.

Se os pacientes relataram que ficaram doentes, tiveram imunização, ganharam peso, ou experimentaram outros estresses significativos na vida, como colonoscopias, os pesquisadores pediram para eles virem com mais frequência para dar amostras. Trinta e dois pacientes tiveram infecções respiratórias durante o estudo.

Eles descobriram que pacientes com pré-diabetes ou sinalização disfuncional de receptores de insulina tiveram respostas atrasadas e retardadas a infecções virais respiratórias, o que os autores sugerem pode levar a inflamação estendida de baixo nível, conhecida por exacerbar doenças como Diabetes. Os microbiomas nasais e intestinais mudaram diferentemente em resposta a uma infecção do que aqueles de pacientes com sinalização de receptor saudável.

Mais importante, porém, a diferença na composição microbiana de pessoa para pessoa foi maior do que a diferença dentro de uma pessoa quando ele estava doente ou saudável. Isso significa que “é realmente muito importante que você capture o perfil de alguém quando ele estiver saudável, de modo que, quando ele tiver uma doença, você possa ver [qualquer alteração] com a maior brevidade”, diz Snyder.

Doença Inflamatória Intestinal

Huttenhower e seus colegas encontraram um fenômeno idiossincrático similar em sua amostra de pacientes com DII. “As formas exatas em que manifestações da doença se manifestam diferem de pessoa para pessoa”, diz ele. “Um dos resultados surpreendentes é o quão diferente é todo mundo.”

O grupo acompanhou 132 pacientes por um ano cada. Os pacientes usaram kits de coleta domiciliar e enviaram uma amostra de fezes aos pesquisadores a cada duas semanas. Os pesquisadores também analisaram amostras de sangue trimestrais e biópsias das colonoscopias dos pacientes.

A DII é uma doença auto-imune, mas as amostras mostraram que não é apenas o sistema imunológico que é interrompido. Os biomarcadores conhecidos de Crohn e colite, dois tipos de DII, são anticorpos no sangue, mas estes só estão presentes quando também há alterações no microbioma intestinal.

“Não é só que o sistema imunológico é geralmente interrompido durante a doença de Crohn ou colite ulcerativa, é muito especificamente durante os períodos de atividade da doença. Quando há alterações microbianas e bioquímicas no intestino, você também pode ver o sistema imunológico responder por todo o corpo com mudanças nas quais os anticorpos estão presentes”, diz Huttenhower.

Gravidez e Prematuridade

O estudo final no trio não rastreou doenças, mas mudanças na diversidade microbiana relacionadas à gravidez – especialmente naquelas que terminam com partos prematuros.

Os cientistas fizeram um enorme progresso no apoio a bebês prematuros depois que eles nasceram, mas ainda não há como prever quando é provável que isso aconteça.

Nos Estados Unidos, mulheres de ascendência africana são mais propensas do que qualquer outra mulher a ter um parto prematuro. Na esperança de compreender melhor o problema nessa população,Greg Buck, microbiologista e imunologista da Virginia Commonwealth University, e sua equipe analisaram um subconjunto de amostras de 1.527 mulheres envolvidas na Iniciativa de Gravidez e Estudo de Microbiomínio Multi-Omico (MOMS-PI)). O subconjunto de mulheres grávidas era em sua maioria de ascendência africana e acabou incluindo 45 que tiveram partos prematuros (definidos como gestações com duração inferior a 37 semanas) e 90 que foram a termo.

Até que esses estudos de microbioma criem resultados acionáveis ​​e testem hipóteses, não saberemos se são de alto impacto ou apenas estudos de associação caros. — Gregor Reid, Universidade Ocidental

“A questão era, poderíamos identificar quaisquer assinaturas microbianas ou assinaturas multi-êmicas que nos dessem uma idéia de como prever o risco de parto prematuro ou nos dar uma ideia dos mecanismos pelos quais as bactérias causam nascimento prematuro?” Diz Buck.

A equipe coletou amostras do microbioma vaginal das mulheres em todas as consultas durante a gestação. Como os outros estudos, eles estudaram essas amostras no contexto do resto do corpo, também coletando tecidos de sangue e placenta do cordão umbilical ao nascimento, e outros espécimes microbianos.

O grupo identificou certos taxa bacterianos associados ao nascimento prematuro. O mais surpreendente, diz Buck, foi que os sinais pareciam ser maiores no início da gravidez, em vez de as mulheres se aproximarem do trabalho de parto. Estudos prévios mostraram que durante o primeiro trimestre, o microbioma vaginal é muito diverso, mas ao longo da gravidez diminui e a comunidade microbiana é dominada por Lactobacillus. No estudo atual, os sinais de potencial parto pré-termo desapareceram juntamente com a diversidade microbiana.

David Sela,,um microbiologista nutricional da Universidade de Massachusetts que não esteve envolvido no estudo, chamou o trabalho de “expansivo” e “bem executado” e acrescentou que a identificação de micróbios ligados ao nascimento prematuro poderia um dia ajudar a informar intervenções.

No entanto, Buck e seus colegas ainda não estão prontos para dar o salto de alegar que eles podem prever quais mães darão a luz cedo. E não está claro o quanto de utilidade prática a massiva empreitada científica do Projeto Integrativo de Microbioma Humano terá.

Greg Reid, um microbiologista e imunologista da Western University que não esteve envolvido em nenhum dos estudos, diz: “Até que esses estudos de microbioma criem resultados acionáveis ​​e testem hipóteses, não saberemos se são de alto impacto ou apenas estudos de associação caros.  Precisamos ir além de seguir pessoas e não testar intervenções”.

W. Zhou et al., “Multi-omicos longitudinais da dinmica do microrganismo hospedeiro em pr- diabetes,” Nature , doi: 10.1038 / s41586-019-1236-x, 2019.

J. Lloyd-Price et al., “Multi-micos do ecossistema microbiano do intestino em doens inflamatias do intestino,” Nature, doi: 10.1038 / s41586-019-1237-9, 2019.

J. Fettweis et al., “O microbioma vaginal e parto prematuro”, Nature Medicine, doi: 10.1038 / s41591-019-0450-2, 2019.

Fonte: The Scientist, Por Emma Yasinski, 29 de maio de 2019.