A doença hepática gordurosa não alcoólica, ou DHGNA, uma condição tradicionalmente tratada por hepatologistas, é generalizada e frequentemente associada à obesidade, resistência à insulina, Diabetes e outros fatores de risco metabólico

O Diabetes Tipo 2 parece piorar o curso da DHGNA e promover o desenvolvimento de esteato-hepatite não alcoólica, ou NASH, a forma mais grave da doença, além de aumentar os riscos de cirrose e carcinoma hepatocelular. Doença hepática similarmente torna o controle do Diabetes mais desafiador.

Pelo menos metade de todos os indivíduos com Diabetes Tipo 2 também tem DHGNA, preparando o cenário para um pior perfil metabólico e maiores riscos cardiovasculares. Atualmente, não existem medicamentos aprovados para o tratamento da DHGNA

“A maioria das pessoas com Diabetes Tipo 2 terá graus variados de DHGNA e NASH, e a presença dessas condições é significativa por várias razões”, W. Timothy Garvey, MD, FACE, professor de medicina e chefe do departamento de nutrição ciências da Universidade do Alabama, em Birmingham, disse ao Endocrine Today. “O DHGNA tende a estar associado a um pior perfil lipídico e pior glicemia. Tende a estar associado a um pior risco cardiovascular. É um sinal de que precisamos ser mais agressivos com o gerenciamento de riscos CV, com o controle glicêmico e com a terapia para perda de peso.”

Em uma recente “chamada à ação” sobre o gerenciamento de DHGNA na Diabetes Tipo 2 publicada no Diabetes Care , Kenneth Cusi, MD, FACP, FACE, chefe da divisão de endocrinologia, Diabetes e metabolismo da Universidade da Flórida e Fernando Bril, MD, pesquisador do Centro Médico de Assuntos de Veteranos da Malcom Randall em Gainesville, Flórida, escreveu que uma melhor compreensão da história natural da doença, novas ferramentas de diagnóstico e evidências recentes de modalidades de tratamento seguras e eficazes levaram a uma “grande mudança de paradigma” na gestão do NAFLD em Diabetes e pré-diabetes.

Foto de Kevin Storr, Universidade do Alabama em Birmingham. Impresso com permissão.

“A mensagem para o clínico agora é alta e clara: há uma necessidade urgente de rastrear fibrose hepática em pacientes com obesidade ou Diabetes Tipo 2 com DHGNA”, disse Cusi, também membro do Conselho Editorial do Endocrine Today, em entrevista. “Há uma chamada em ação há algum tempo, já que esses pacientes têm o maior risco de NASH e dano hepático progressivo. Embora pareça ser uma condição indolente, mais de 40 estudos associam a DHGNA a um risco aumentado de DCV e um risco duas vezes maior de desenvolver Diabetes Tipo 2.”

DHGNA como Fator de Risco

A progressão entre os estágios da fibrose leva muito tempo – em média, progredindo um estágio a cada 7 anos, de acordo com Samuel Klein, MD, professor de medicina e ciência nutricional William H. Danforth e diretor do Centro de Nutrição Humana da Washington University School. de medicina em St. Louis. Um subgrupo de pessoas com NAFLD é o que ele chamou de “progressores rápidos”.

Quanto mais fibrose hepática um paciente tiver, maior será o risco de mortalidade, disse Klein.

“A principal causa de morte é DCV, não doença hepática”, disse Klein ao Endocrine Today. “Somente quando você chega à cirrose, você vê um grande aumento na morte por doença hepática. Quando você tem cirrose, cerca de 50% das mortes são atribuídas a doenças do fígado, então metade morre por causas de doenças não-hepáticas.”

Klein disse que a DHGNA é “claramente um fator de risco” para o desenvolvimento de anormalidades cardiometabólicas, observando que um terço das pessoas com DHGNA têm síndrome metabólica e 90% têm pelo menos um componente dos critérios da síndrome metabólica. Em um estudo da Mayo Clinic que investigou a incidência de doença cardiometabólica entre 5 e 7 anos entre pessoas com DHGNA, 25% morreram de DCV e porcentagens semelhantes desenvolveram Diabetes Tipo 2, dislipidemia e hipertensão, disse Klein.

“NAFLD controla com anormalidades cardiometabólicas”, disse Klein. “Quanto mais inflamação e fibrose, mais grave a aterosclerose.”

Um fator de risco importante para DCV associado ao fígado gordo é o aumento da concentração sérica de triglicerídeos, que Klein chamou de marcador importante para o aumento de gordura no fígado.

“Sabemos que o triglicerídeo VLDL, produzido pelo fígado e é uma importante fonte de triglicerídeo na corrente sanguínea, é um importante fator de risco para doenças cardíacas”, disse Klein. Entre as pessoas com obesidade, as pessoas com DHGNA têm taxas de secreção hepática de triglicerídeos VLDL duas vezes maiores do que aquelas com conteúdo normal de gordura no fígado, disse ele.

O aumento de gordura no fígado está associado à resistência à insulina nos tecidos adiposo e muscular e no fígado e também à resistência à insulina sistêmica com múltiplos órgãos, disse Klein.

A questão crítica é que muitas vezes o NAFLD é negligenciado, disse Cusi.

“Infelizmente, o NAFLD ainda não é amplamente reconhecido pela maioria dos médicos e endocrinologistas da atenção primária ou é considerado a manifestação hepática da síndrome metabólica”, disse Cusi. “Isso leva à inércia e a negligência de que a DHGNA é uma das principais causas de cirrose, transplante de fígado e carcinoma hepatocelular. É importante notar que a DHGNA também pode afetar indivíduos não obesos ou pacientes sem síndrome metabólica, porque a DHGNA é um espelho da saúde metabólica e reflete, acima de tudo, a resistência à insulina, mesmo na ausência de características clínicas típicas da síndrome metabólica.”

Triagem ‘Crítica’

A necessidade de os médicos substituirem a inação pela triagem de pacientes com esteatose ou alanina aminotransferase (ALT) e pré-diabetes ou Diabetes Tipo 2 tornou-se clara este ano em uma atualização dos Padrões de Cuidados Médicos em Diabetes da Associação Americana de Diabetes de 2019, disse Cusi. A declaração de posição atualizada agora recomenda que pacientes com Diabetes Tipo 2 ou pré-diabetes e enzimas hepáticas elevadas ou fígado gorduroso ao ultrassom sejam avaliados quanto à presença de esteato-hepatite não alcoólica e fibrose hepática. Testes não invasivos, como elastografia ou biomarcadores de fibrose (FIB-4), podem ser usados ​​para avaliar o risco de fibrose, mas o encaminhamento a um especialista em fígado e a biópsia hepática podem ser necessários para o diagnóstico definitivo, de acordo com o comunicado.

Na clínica, o não-hepatologista deve medir os níveis de aspartato aminotransferase plasmático (AST) ou ALT para qualquer pessoa com obesidade, pré-diabetes ou síndrome metabólica, de acordo com Peter Goulden, MD, FRCP, PGCE, do corpo docente sênior e diretor médico da divisão de endocrinologia, Diabetes e doenças ósseas no Mount Sinai St. Luke’s em Nova York.

“Vemos que quando há inflamação no fígado, os níveis dessas enzimas podem subir”, disse Goulden ao Endocrine Today. “É um teste básico de triagem e é fácil para qualquer pessoa com Diabetes Tipo 2 fazer esses exames de sangue. Dada a prevalência desse processo, o NASH e os riscos potenciais de progressão, a triagem é crítica. É algo que pode ser resolvido se for escolhido cedo, e podemos realmente resolvê-lo e impedi-lo de progredir.”

Painéis de diagnóstico, como a calculadora Fibrosis-4 ou a pontuação de fibrose NAFLD, ajudam a descartar doenças graves, disse Cusi. Os painéis validados estão disponíveis online gratuitamente. Além disso, um ultrassom hepático pode ajudar a detectar esteatose, disse Cusi.

“A fibrose pode ser medida por elastografia, frequentemente como um teste de atendimento em clínicas de fígado pelo FibroScan (Echosens) ou por radiologia, onde também estão disponíveis técnicas de ressonância magnética”, disse Cusi. “Se houver suspeita de fibrose/cirrose avançada, a estratificação definitiva da doença requer uma biópsia hepática. Tomados em conjunto, enquanto o custo-benefício da triagem aguarda resultados a longo prazo, a incorporação da triagem precoce de NAFLD e NASH-fibrose no tratamento do Diabetes Tipo 2 provavelmente ajudará a identificar pacientes com maior risco de doenças graves do fígado e cardiovasculares.”

Garvey, que observou que os padrões atualizados da ADA são redigidos “com muito cuidado”, disse que os médicos podem precisar ser mais agressivos sobre os diagnósticos em relação ao NAFLD no Diabetes.

“Não devemos esperar ALTs e ultrassons”, disse Garvey. “Nós sabemos que está lá. Quando você tem uma condição que ocorre até 70% do tempo, como o NAFLD, é quase como, você ainda precisa fazer o teste? Estamos realmente em um enigma, porque não temos uma boa maneira de avaliar o nível de NASH de forma não invasiva e não sabemos como identificar as pessoas que correm mais risco de progredir para cirrose e insuficiência hepática.”

Opções de Tratamento

Vários medicamentos estão em desenvolvimento para a DHGNA, e a primeira terapia disponível para pessoas com fibrose devido ao NASH pode se tornar realidade em breve. Em 26 de novembro, a FDA aceitou um novo pedido de medicamento para o ácido obeticólico, ou OCA (Ocaliva, Intervcept), um análogo semi-sintético do ácido biliar usado principalmente para tratar a colangite biliar, para o tratamento da fibrose hepática devido ao NASH. A terapia recebeu pela primeira vez a designação inovadora da FDA para este tratamento em 2015, e os resultados intermediários do estudo REGENERATE da fase 3 foram apresentados no Congresso Internacional do Fígado em abril de 2019, no que o apresentador chamou de ‘momento decisivo’.

O estudo REGENERATE, que se concentrou nos objetivos pré-especificados do tratamento NASH com OCA, incluiu 931 participantes com NASH confirmado por biópsia e fibrose estágio F2 ou F3. Os investigadores designaram aleatoriamente os pacientes para receber placebo (n=311), 10 mg de OCA (n=312) ou 25 mg de OCA (n=308).

Ao avaliar os parâmetros primários de melhora da fibrose (1 estágio) sem piora da NASH ou resolução da NASH sem piora da fibrose hepática na biópsia hepática, houve resposta dependente da dose. OCA diária de 25 mg alcançou o objetivo primário de melhora da fibrose sem piora do NASH em 23,1% dos pacientes (P=0,0002 vs. placebo). O grupo de 10 mg apresentou uma melhora de 17,6% (P=0,04 vs. placebo).

Dados recentes sobre medicamentos para o tratamento do Diabetes Tipo 2, como o liraglutido (Victoza, Novo Nordisk) e o semaglutido (Ozempic, Novo Nordisk), também foram promissores para o NAFLD/NASH, disse Garvey.

Em um estudo de fase 2, Matthew J. Armstrong, PhD, MSc, MBChB, MRCP, consultor em hepatologia e medicina de transplantes no University Hospital Birmingham, Reino Unido, e colegas analisaram dados de 52 adultos com excesso de peso com ou sem Diabetes e evidências clínicas de NASH que receberam aleatoriamente 1,8 mg de liraglutido diário (n=26) ou placebo (n=26) por 48 semanas. O desfecho primário foi a resolução do NASH sem piora da fibrose desde o início até o final do estudo.

“A resolução da esteatohepatite não alcoólica foi selecionada como o endpoint primário em vez de alterações no escore de atividade da NAFLD, de acordo com a orientação de um consórcio especializado”, escreveram os pesquisadores. “Notavelmente, o escore de atividade do NAFLD não prevê morbidade ou mortalidade relacionada ao fígado, enquanto a presença de esteato-hepatite não alcoólica (em oposição ao NAFLD simples) está associada a um aumento significativo nos resultados relacionados ao fígado e na mortalidade por todas as causas”.

Entre os participantes que foram submetidos a biópsia hepática no final do tratamento, nove que receberam liraglutido e dois no grupo placebo apresentaram resolução do NASH (RR = 4,3; IC 95%, 1-17,7). Dois participantes no grupo liraglutídeo, em comparação com oito no grupo placebo, apresentaram progressão da fibrose em 48 semanas.

“Além disso, melhorias no peso e controle glicêmico com liraglutida podem ter um efeito favorável no risco futuro de doença cardiovascular e morte prematura em pacientes com esteato-hepatite não alcoólica, embora sejam necessários estudos de resultados a longo prazo para confirmar esta hipótese”, escreveram os pesquisadores.

Goulden, que disse que as descobertas do Lancet são interessantes, disse que um agonista do receptor GLP-1 pode ser uma opção atraente para uma pessoa com Diabetes Tipo 2 e DHGNA devido à capacidade do medicamento de melhorar a resposta glicêmica e reduzir o peso corporal.

“Com o liraglutido e a pioglitazona, parece haver evidências de seu uso para ajudar a reduzir o risco de progressão”, disse Goulden. “No pipeline, há muita pesquisa nessa área; portanto, nos próximos anos, poderá haver ainda mais opções”.

As diretrizes sobre o tratamento da DHGNA publicadas pela Associação Americana para o Estudo de Doenças Hepáticas, pelo American College of Gastroenterology e pela American Gastroenterological Association não recomendam a metformina como tratamento específico para a doença hepática em adultos com NASH, pois o agente não tem efeito significativo sobre a doença. histologia hepática. As diretrizes apóiam o uso de pioglitazona para tratar esteato-hepatite em pacientes com NASH comprovado por biópsia, mas a segurança e eficácia a longo prazo do medicamento não foram estabelecidas nesse cenário. A vitamina E na dose de 800 UI por dia pode ser usada como terapia para adultos sem diabetes com NASH comprovado por biópsia, embora a vitamina E não seja recomendada para pacientes com NASH com Diabetes.

“A controvérsia em andamento é se a vitamina E pode aumentar o risco de DCV ou câncer de próstata”, disse Cusi. “Para pacientes com pré-diabetes ou Diabetes Tipo 2, as diretrizes dizem que você pode usar pioglitazona. Atualmente, existem cinco ensaios clínicos randomizados, com duração entre 6 meses e 3 anos, em pacientes com pré-diabetes ou Diabetes Tipo 2 que mostraram uma resolução do NASH de cerca de 50% ou 60%, ou cerca de 40% de melhora em relação ao placebo. No entanto, o estudo mais recente sobre a adição de vitamina E à pioglitazona não mostrou um benefício adicional quando comparado com estudos anteriores de pioglitazona isoladamente.”

Para reduzir o risco CV aumentado para uma pessoa com DHGNA e Diabetes Tipo 2, pode ser necessário um gerenciamento mais agressivo da doença, disse Garvey.

“Você pode prescrever ezetimiba mais estatina, em vez de apenas estatina, para obter uma diminuição do LDL, apenas como exemplo”, disse Garvey. “Ou você pode querer um controle mais rígido da pressão arterial. Você precisa individualizar o atendimento, mas estes são exemplos de algumas coisas que você pode querer fazer por uma pessoa com NAFLD e Diabetes Tipo 2 que você não pode fazer por uma pessoa sem o NAFLD. Eu enfatizaria a terapia para perda de peso em todo esse paradigma.”

Garvey disse que são urgentemente necessárias mais opções para o tratamento da DHGNA na Diabetes.

“As pessoas tendem a confiar na pioglitazona, e isso tem alguma eficácia, mas só é eficaz em menos da metade dos pacientes e há efeitos colaterais”, disse Garvey. “Precisamos de melhores tratamentos. Temos que ir com o melhor que temos, que é a perda de peso e talvez a pioglitazona. Precisamos não apenas de melhores diagnósticos, mas também de medicamentos melhores.”

Importância da Perda de Peso

A perda de peso reduz o conteúdo de gordura no fígado e demonstrou melhorar a estrutura e a função do CV, incluindo velocidade diastólica e sistólica precoce do miocárdio, massa do ventrículo esquerdo e espessura médio-íntima da carótida, disse Klein.

“Doença hepática gordurosa, doença renal crônica, doença cardiovascular e diabetes são todos danos aos órgãos que respondem a um insulto metabólico sistêmico”, disse Klein. “Muitos pesquisadores analisam esses diferentes sistemas orgânicos independentemente e esquecem-se de considerar a disfunção biológica simultânea de múltiplos órgãos, causada pela obesidade”.

Cusi disse que a perda de peso é a melhor opção para a prevenção e o tratamento da DHGNA no cenário de Diabetes.

“Muitos médicos dizem: ‘Bem, não temos nenhum medicamento aprovado pela FDA, então não há nada a fazer. Por que eu faria uma biópsia? Por que eu faria alguma coisa?’”, Perguntou Cusi. “Esse é o erro mais significativo que um endocrinologista, médico de cuidados primários ou profissional de saúde relacionado pode cometer, porque uma perda de peso de 7% causa uma redução significativa na gordura hepática e até inflamação 70% das vezes. Com pelo menos 10% de perda de peso, você pode reverter a inflamação e a fibrose 80% a 90% das vezes. Além disso, a pioglitazona e o liraglutídeo melhoram a esteato-hepatite em pacientes com ou sem diabetes.”

Garvey também observou que pelo menos 10% de perda de peso foi demonstrada em estudos de intervenção no estilo de vida e estudos de cirurgia bariátrica para reduzir fibrose e inflamação hepática.

“Quanto tempo você mantém essa imagem melhorada, acho que não sabemos”, disse Garvey. “Suponho que, se você mantiver a perda de peso, sua imagem do fígado se estabilizará, mas precisamos de mais dados para provar isso.”

“Muita biotecnologia existe, produtos farmacêuticos por aí tentando desenvolver medicamentos para tratar isso”, disse Garvey. “No final, temos perda de peso e as pessoas esquecem isso. Essas são as doenças em que precisamos levar todas as ferramentas da medicina para obesidade à mesa para tratar esses pacientes. Nosso objetivo é 10% de perda de peso ou mais. As pessoas costumam deixar isso de fora, mas essa é a evidência. Esse é o melhor tratamento que temos.”

Prevenção de doença hepática

Os especialistas concordam que a resistência à insulina é fundamental para NAFLD, NASH e o desenvolvimento de Diabetes Tipo 2, tornando a intervenção precoce uma estratégia importante na prevenção do desenvolvimento de fígado gorduroso e suas conseqüências.

“Muito disso é anterior ao aparecimento do diabetes”, disse Garvey. “O DHGNA é algo em que precisamos pensar na síndrome metabólica e também no pré-diabetes. Sabemos que o diabetes está associado a piores resultados e a um quadro histológico pior; portanto, o pensamento é que o meio diabético piora as coisas. Queremos melhorar da melhor maneira os aspectos glicêmicos e lipídicos do diabetes, porque se uma pessoa tem NASH, os resultados são piores.”

Goulden disse que qualquer plano de tratamento deve começar com o estilo de vida, visando uma meta de 7% a 10% de perda de peso e, ao mesmo tempo, estabelecer metas menores e mais viáveis ​​para o paciente.

“O mais importante não é apenas dizer ao paciente: ‘É isso que você precisa fazer’. Está dando a eles como – disse Goulden. “Há muito a ser dito sobre programas que têm um treinador. Perda de peso não é fácil. O que às vezes faço é estabelecer uma conexão clara, estabelecer algumas metas, começando com 5% de perda de peso. Até 2,7 a 5,4 Kg serão um ótimo começo. É importante definir metas que não são impossíveis de alcançar, enraizando isso nas recomendações baseadas em evidências.”

O “como”, disse Goulden, também significa explicar claramente aos pacientes como a DHGNA se desenvolve com o diabetes tipo 2, descrevendo o cenário de risco e enfatizando a importância da triagem.

“O mais importante é aumentar a conscientização”, disse Goulden. “Quando falamos sobre complicações do diabetes, geralmente falamos sobre obesidade ou complicações nos olhos, rins e nervos. Quanto mais as pessoas conhecem o NAFLD, mais pessoas podem tomar medidas para impedir que ele progrida ou mesmo revertê-lo. Essa é a chave.” por Regina Schaffer.

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• Younossi Z. GS-06. Presented at: International Liver Congress; April 10-14, 2019; Vienna, Austria.

• For more information:
• Kenneth Cusi, MD, FACP, FACE, can be reached at the University of Florida, Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, 1600 SW Archer Road, M509, Gainesville, FL 32610; email: Kenneth.cusi@medicine.ufl.edu.
• W. Timothy Garvey, MD, FACE, can be reached at the University of Alabama at Birmingham, 1675 University Blvd., Birmingham, AL 35294; email: garveyt@uab.edu.
• Peter Goulden, MD, FRCP, PGCE, can be reached at Mount Sinai St. Luke’s, Division of Endocrinology, Diabetes and Bone Diseases, 1111 Amsterdam Ave., Babcock 10th Floor, Suite 1027, New York, NY 10025; email: peter.goulden@mountsinai.org.
• Samuel Klein, MD, can be reached at the Center for Human Nutrition, Washington University School of Medicine, Campus Box 8031, 660 S. Euclid Ave., St. Louis, MO 63110; email: sklein@wustl.edu.

Disclosures: Cusi reports he is a consultant for Allergan, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Coherus, Deuterex, Genentech, Gilead, Merck, Novo Nordisk, Pfizer, Poxel SA and ProSciento, and receives research support from Cirius Therapeutics, Echosens, Eli Lilly, Inventiva Pharma, Janssen, Novartis, Novo Nordisk and Poxel SA. Klein reports he holds stock in Aspire Bariatrics and has received research support from Centene, Janssen and Pershing Square Foundation, consultant fees from Dannon-Yakult, Lobesity, Merck, Novo Nordisk and Pfizer and endowments from the Atkins Philanthropic Trust and the Kilo Foundation. Garvey reports he serves on advisory boards for Amgen, BOYDSense, Boehringer Ingelheim, Gilead, Novo Nordisk and Sanofi and has receive research grants paid to his institution from Novo Nordisk, Pfizer and Sanofi. Goulden reports no relevant financial disclosures.

Fonte: Endocrinetoday, em 20 de janeiro de 2020.