Mais de 140 cientistas e médicos estão desafiando a validade de um influente estudo que encontrou uma associação entre a prescrição dos medicamentos antimaláricos hidroxicloroquina e cloroquina para pacientes com COVID-19 e o aumento da mortalidade hospitalar. Depois que os resultados do estudo observacional foram publicados no The Lancet em 22 de maio, a Organização Mundial da Saúde (OMS) suspendeu temporariamente a inscrição em um ensaio clínico randomizado em andamento que testava a hidroxicloroquina para COVID-19.

Uma carta aberta aos autores do estudo observacional e ao editor-chefe do The Lancet publicado em 28 de maio lista 10 preocupações. Os signatários, que se identificam como “clínicos, pesquisadores médicos, estatísticos e especialistas em ética de todo o mundo”, afirmam que os pesquisadores falharam em explicar suficientemente fatores que podem ter influenciado seus resultados, incluindo a gravidade da doença, e levantam preocupações sobre a falta de revisão ética e erros no banco de dados subjacente.

Eles também alegam que os autores do estudo estão sendo indevidamente confidenciais sobre suas fontes e métodos de dados, apesar do The Lancet assinar uma promessa de apoiar o compartilhamento de dados durante a pandemia de coronavírus.

“Este artigo teve um impacto realmente negativo nos ensaios clínicos”, disse James Watson,DPhil, estatístico da Unidade de Pesquisa em Medicina Tropical Mahidol-Oxford, na Tailândia, e o principal signatário da carta aberta. “Muitas decisões sobre a hidroxicloroquina foram tomadas com base em evidências muito precárias. Este medicamento pode ser prejudicial, pode ser benéfico, não pode fazer absolutamente nada, mas precisamos de um estudo randomizado”, disse Watson.

O estudo Lancet é baseado em dados da empresa de serviços médicos Surgisphere sobre 96.032 pacientes hospitalizados diagnosticados com COVID-19 de 20 de dezembro a 14 de abril de todos os continentes, exceto a Antártica. Todos os pacientes receberam alta até 21 de abril, a menos que tivessem morrido até então. A maioria dos pacientes, 81.144, não recebeu medicamentos antimaláricos. Os 14.888 pacientes restantes começaram a receber os medicamentos antimaláricos cloroquina ou hidroxicloroquina dentro de 48 horas após o diagnóstico positivo, sozinhos ou com antibióticos.

Após controlar vários fatores, incluindo idade, raça, sexo e comorbidades, como doenças cardiovasculares e pulmonares, os autores descobriram que pacientes em uso de antimaláricos tinham duas vezes mais chances de morrer no hospital do que pacientes que não os recebiam (mortalidade de 18% para pacientes que receberam hidroxicloroquina, 16,4% para cloroquina, 9,3% para quem não recebeu antimalárico). Pacientes que também receberam antibióticos apresentaram taxas de mortalidade ainda mais altas.

“Ficamos bastante seguros de que, embora o estudo tenha sido observacional, os sinais eram robustos e consistentes em todas as regiões do mundo em diversas populações, e não vimos nenhum silenciamento desse sinal, dependendo da região”, autor principal Mandeep R. Mehra, MD, MSc, Presidente eminente  William Harvey em Medicina Cardiovascular Avançada no Hospital Brigham and Women em Boston, Massachusetts,disse anteriormente a theheart.org | Medscape Cardiology sobre os resultados.

Estratificação necessária da gravidade da doença 

A crítica central de Watson é que The Lancet autores da não estratificarem adequadamente os pacientes por gravidade da doença. Os parâmetros que os autores do estudo usaram para determinar a gravidade da doença, o nível de saturação de oxigênio no sangue e as taxas de suspeita de infecção, não identificaram diferenças significativas entre as pessoas que receberam antimaláricos e as que não receberam. Watson considera que outro parâmetro, a razão da pressão arterial de oxigênio para o oxigênio inspirado fracionário (a relação PaO2 / FiO2), teria revelado diferenças entre os dois grupos.

Geralmente, os antimaláricos são fornecidos aos pacientes com COVID-19 mais doentes sob a rubrica de “uso compassivo”, diz Watson, depois que outras opções falham. A diferença na mortalidade, ele sugere, pode aparecer porque os pacientes que receberam hidroxicloroquina ou cloroquina estavam mais doentes do que outros no início.

Os autores do estudo dizem que eles se ajustaram para 35 possíveis fatores de confusão e mantêm seu trabalho enquanto reconhecem suas limitações. “Os autores utilizaram os dados através do Surgisphere para fornecer orientação observacional … os autores enfatizaram a importância e o valor de ensaios clínicos randomizados e articularam que tais ensaios serão necessários antes que qualquer conclusão possa ser alcançada”, disse Mehra em comunicado. O segundo autor do estudo, Sapan S. Desai, MD, é CEO da Surgisphere.

Críticas anteriores postadas on-line no fórum científico PubPeer observaram discrepâncias entre o número oficial de mortes relatadas na Austrália e a contagem do estudo observacional. No fim de semana passado, o The Lancet publicou correções no jornal, alterando a localização de um hospital da Australásia para a Ásia e incluindo alguns dados brutos que foram omitidos na publicação inicial. O aviso de correção afirma: “Não houve alterações nas conclusões do artigo”.

Susan Ellenberg, PhD, bioestatística da Escola de Medicina Perelman da Universidade da Pensilvânia, na Filadélfia, disse que não vê razão para interromper os ensaios clínicos da eficácia dos antimaláricos para o tratamento com COVID-19 com base no estudo The Lancet . “Quando você procura efeitos de tratamento, seja eficácia ou segurança, sua melhor resposta virá de estudos randomizados”, disse Ellenberg.

Ellenberg observa que a decisão da OMS de interromper a inscrição em seu estudo com hidroxicloroquina é temporária e diz que a inscrição pode ser retomada com base na revisão da OMS de seus próprios dados de segurança. Ela espera que a comunidade médica tenha uma compreensão mais sólida dos tratamentos eficazes para o COVID-19, com base nos resultados de ensaios randomizados, nos próximos 2 ou 3 meses.Outra preocupação destacada pela carta aberta é que as doses diárias médias de hidroxicloroquina no estudo observacional foram 100 mg mais altas que as recomendações da FDA, embora 66% dos dados do estudo sejam de hospitais norte-americanos. Em um tweet anterior à carta aberta, Watson também disse que a ampla gama de doses antimaláricas – a dose média de cloroquina era de 765 mg por dia, por exemplo, com um desvio padrão de 308 mg – dificulta a interpretação dos resultados.

Os dados do estudo são relatados em nível global, com alguns detalhes fornecidos pelo continente, mas não para hospitais individuais. Os 671 hospitais que forneceram dados ao Surgisphere não têm nome e os autores não disponibilizaram publicamente o código estatístico subjacente ao estudo para uso e crítica de outros. “Os autores não aderiram às práticas padrão na comunidade de aprendizado de máquina e estatística”, afirma a carta aberta.

Marcus Banks é um jornalista de saúde cujo trabalho foi publicado em Spectrum, TCTMD e Nature Medicine.

Fonte: Medscape – Por: Marcus A. Banks, 01 de junho de 2020