Efeito no Cérebro Explica a Perda do Olfato

O Dr. de Erausquin publicou recentemente um artigo junto com colegas, incluindo a autora sênior, Dra. Sudha Seshadri, professora de neurologia na mesma instituição e diretora do Instituto Glenn Biggs para Doenças de Alzheimer e Neurodegenerativas da universidade.

“A ideia básica do nosso estudo é que alguns dos vírus respiratórios têm afinidade com as células do sistema nervoso”, explica o Prof. Seshadri.

Ela acrescenta:

“As células olfativas são muito suscetíveis à invasão viral e são particularmente alvejadas pelo SARS-CoV-2, e é por isso que um dos sintomas proeminentes do COVID-19 é a perda do olfato.”

As células olfativas estão concentradas no nariz. Por meio deles, o vírus atinge o buldo olfatório no cérebro, localizado próximo ao hipocampo, área do cérebro envolvida na memória de curto prazo.

“A trilha do vírus, quando invade o cérebro, leva quase direto ao hipocampo”, explica o Dr. de Erausquin. “Acredita-se que essa seja uma das fontes do comprometimento cognitivo observado em pacientes com COVID-19. Suspeitamos que também pode ser parte da razão pela qual haverá um declínio cognitivo acelerado ao longo do tempo em indivíduos suscetíveis. ”

Em seu artigo, os cientistas referem-se a evidências existentes que os tornam particularmente cautelosos quanto ao impacto da SARS-CoV-2 no cérebro. Por exemplo, os pesquisadores descobriram que:

• “A administração intranasal de SARS-CoV-2 em camundongos resulta na rápida invasão do cérebro.”
• “Partículas virais de SARS-CoV-1 podem ser detectadas post mortem no cérebro em humanos.”
• No tecido cerebral post mortem, os receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) são expressos na vasculatura do córtex frontal do cérebro. Por meio desses receptores, o SARS-CoV-2 entra nas células saudáveis.
• Estudos in vitro mostraram que as proteínas de pico viral podem danificar a barreira hematoencefálica.
• Dor de cabeça, paladar reduzido e perda do olfato ocorrem antes do início dos sintomas respiratórios na maioria dos pacientes com COVID-19.
• Delirium, um sintoma neuropsiquiátrico de cognição e memória reduzidas, “pode ser o único sintoma de apresentação da infecção por SARS ‐ CoV ‐ 2, mesmo em pacientes mais jovens. A incidência de delirium em pacientes com COVID ‐ 19 gravemente enfermos [em unidades de terapia intensiva (UTIs)] é relatada como sendo tão alta quanto 84% ”, observam os autores.
• Finalmente, “a imagem cerebral anormal emergiu como uma das principais características do COVID-19 em todas as partes do mundo”, escreve a equipe.

Em 2022, os autores planejam ter aprendido mais sobre como COVID-19 afeta o cérebro. Um consórcio de pesquisadores de mais de 30 países – financiado pela Associação de Alzheimer – conduzirá uma pesquisa conjunta sobre os efeitos neurológicos do novo coronavírus.

Os participantes do estudo serão recrutados de um pool de milhões de pessoas com COVID-19, além de alguns já matriculados em estudos internacionais. Os pesquisadores tomarão medidas-chave da saúde do cérebro – usando exames de ressonância magnética e avaliações do volume cerebral, cognição e comportamento – inicialmente e aos 6, 9 e 18 meses do estudo.

O objetivo é entender como ter COVID-19 aumenta o risco, a gravidade e a progressão de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, ou doenças psiquiátricas, como depressão.

Uma Chamada Para Sedação Mais Leve na UTI

Outras pesquisas aumentam as preocupações expressas pelo Dr. de Erausquin, Dr. Seshadri e seus colegas – especificamente em relação ao risco de delírio e coma.

Um novo estudo publicado no The Lancet Respiratory Medicine encontrou uma taxa muito maior desses resultados entre os pacientes com COVID-19 do que o usual entre os pacientes com insuficiência respiratória aguda.

Os autores deste estudo analisaram 2.088 pacientes COVID-19 internados em 69 UTIs de adultos em 14 países. Eles descobriram que cerca de 82% dos pacientes ficaram em coma por uma média de 10 dias e 55% tiveram delirium por uma média de 3 dias. Em média, a disfunção cerebral aguda, manifestada como coma ou delírio, durou 12 dias.

“Isso é o dobro do que é visto em pacientes de UTI não COVID”, explica a co-autora do primeiro estudo Brenda Pun, uma enfermeira de cuidados avançados da Divisão de Alergia, Pulmonar e Medicina Intensiva do Centro Médico da Universidade de Vanderbilt, em Nashville, TN. Pun também é o diretor de qualidade de dados no Centro de Sobrevivência, Disfunção Cerebral e Doenças Críticas de Vanderbilt.

O estudo foi observacional, portanto, não foi possível tirar conclusões sobre as causas dessas taxas de disfunção cerebral aguda. No entanto, os autores especulam que sedativos fortes e visitas familiares reduzidas podem desempenhar um papel.

A pesquisa mostrou que os pacientes que receberam infusões de sedativos benzodiazepínicos – que atuam como depressores do sistema nervoso – tinham 59% mais chances de desenvolver delírio. O estudo também descobriu que os pacientes que receberam visitas presenciais ou familiares virtuais tinham 30% menos probabilidade de desenvolver delirium.

Os autores alertam que, devido às pressões da pandemia, muitos profissionais de saúde voltaram às práticas mais antigas, enquanto os protocolos mais novos têm disposições claras para evitar disfunção cerebral aguda.

“Está claro em nossas descobertas que muitas UTIs voltaram a práticas de sedação que não estão de acordo com as diretrizes de melhores práticas”, diz Pun, “e ficamos especulando sobre as causas. Muitos dos hospitais em nossa amostra relataram falta de provedores de UTI informados sobre as melhores práticas. ”

“Havia preocupações com a escassez de sedativos, e os primeiros relatórios do COVID-19 sugeriram que a disfunção pulmonar observada exigia técnicas de gerenciamento exclusivas, incluindo sedação profunda. No processo, as principais medidas preventivas contra disfunções cerebrais agudas foram de certa forma ignoradas. ”

“Esses períodos prolongados de disfunção cerebral aguda são amplamente evitáveis. Nosso estudo soa um alarme: à medida que entramos na segunda e terceira ondas do COVID-19, as equipes de UTI precisam, acima de tudo, retornar a níveis mais leves de sedação para esses pacientes, testes frequentes de despertar e respirar, mobilização e segurança pessoal ou visitação virtual. ”

– autor sênior do estudo, Dr. Pratik Pandharipande, professor de anestesiologia do Vanderbilt University Medical Center

Outros pesquisadores se concentraram em como o novo coronavírus infecta neurônios e danifica o tecido cerebral.

Por exemplo, uma equipe liderada por Akiko Iwasaki, o professor de imunobiologia e biologia molecular, celular e do desenvolvimento de Waldemar Von Zedtwitz na Escola de Medicina de Yale, em New Haven, CT, usou reproduções de órgãos em 3D em miniatura cultivadas em laboratório para analisar como O SARS-CoV-2 invade o cérebro.

O estudo, que foi publicado no Journal of Experimental Medicine , mostrou que o novo coronavírus foi capaz de infectar neurônios nesses organóides cultivados em laboratório e se replicar, aumentando o metabolismo das células infectadas. Simultaneamente, neurônios saudáveis ​​e não infectados nas proximidades morreram quando seu suprimento de oxigênio foi interrompido.

Os pesquisadores também determinaram que o bloqueio dos receptores ACE2 evitou que o vírus infectasse os organóides do cérebro humano.

Os cientistas também analisaram os efeitos do SARS-CoV-2 nos cérebros de ratos geneticamente modificados para produzir receptores ACE2 humanos. Aqui, o vírus alterou a vasculatura do cérebro, ou vasos sanguíneos. Isso poderia, por sua vez, cortar o suprimento de oxigênio do cérebro.

Além disso, os ratos com uma infecção que se espalhou para o cérebro tiveram doenças muito mais graves do que aqueles com uma infecção limitada aos pulmões.

Por fim, a Profa. Iwasaki e sua equipe examinaram os cérebros pós-morte de três pacientes que morreram de COVID-19. Eles encontraram SARS-CoV-2 nos neurônios corticais de um dos três. As áreas infectadas foram associadas a infartos isquêmicos, em que um suprimento limitado de sangue causou danos aos tecidos e morte celular. Todos os três pacientes tiveram microinfartos em seus cérebros.

“Nosso estudo demonstra claramente que os neurônios podem se tornar um alvo da infecção por SARS-CoV-2, com consequências devastadoras de isquemia localizada no cérebro e morte celular. […] Nossos resultados sugerem que os sintomas neurológicos associados com COVID-19 podem estar relacionados a essas consequências e podem ajudar a orientar abordagens racionais para o tratamento de pacientes com COVID-19 com distúrbios neuronais ”.

– co-autoria do Dr. Kaya Bilguvar, diretor do Yale Center for Genome Analysis

Outro estudo apóia a ideia de que o ataque do COVID-19 ao cérebro é o que torna a doença muito grave.

Uma equipe de pesquisadores, incluindo o autor sênior do estudo Mukesh Kumar, um virologista especializado em doenças infecciosas emergentes e professor assistente da Georgia State University, em Atlanta, infectou as passagens nasais de camundongos com o novo coronavírus. Isso causou doenças graves nos roedores, mesmo depois que a infecção desapareceu de seus pulmões.

Os cientistas então analisaram os níveis do vírus em vários órgãos, comparando o grupo de ratos de intervenção com um grupo de controle, que recebeu uma dose de solução salina em vez do vírus.

Os resultados – publicados na revista Viruses – revelaram que os níveis virais nos pulmões atingiram o pico por volta do dia 3 após a infecção, mas os níveis no cérebro persistiram nos dias 5 e 6, coincidindo com os sintomas sendo mais graves e debilitantes.

Os cientistas também descobriram que o cérebro continha níveis 1.000 vezes mais elevados do vírus do que outras partes do corpo.

Isso pode explicar, diz o pesquisador sênior, por que algumas pessoas parecem se recuperar após alguns dias e melhoram a função pulmonar, apenas para recair e apresentar sintomas mais graves, alguns dos quais podem ser letais.

“Nosso pensamento de que [COVID-19 é] mais uma doença respiratória não é necessariamente verdade”, diz Kumar. “Uma vez que infecta o cérebro, pode afetar qualquer coisa porque o cérebro está controlando seus pulmões, o coração, tudo. O cérebro é um órgão muito sensível. É o processador central para tudo ”.

“O cérebro é uma das regiões onde os vírus gostam de se esconder”, continua ele, “porque, ao contrário dos pulmões, o cérebro não está tão equipado, de uma perspectiva imunológica, para eliminar os vírus”.

“É por isso que estamos vendo doenças graves e todos esses sintomas múltiplos, como doenças cardíacas, derrame e todos esses percursos longos com perda do olfato e do paladar”, explica o pesquisador sênior. “Tudo isso tem a ver com o cérebro, e não com os pulmões.”

Kumar adverte que o dano cerebral pode significar que muitas pessoas com COVID-19 continuam a correr alto risco de doenças neurodegenerativas, como Parkinson, esclerose múltipla ou declínio cognitivo geral, após a recuperação.

“É assustador. […] Muita gente acha que pegou COVID, e se recuperou, e agora tá fora de perigo. Agora eu sinto que isso nunca vai ser verdade. Você pode nunca estar fora de perigo. “