O tratamento de pessoas com obesidade, mas sem diabetes, com o agonista do peptídeo 1 semelhante ao glucagon (GLP-1) semaglutida (Wegovy) – aclamado em sua aprovação em 2021 como um “divisor de águas” para o tratamento da obesidade – levou a mudanças benéficas na índice de massa corporal (IMC), controle glicêmico e outras medidas clínicas.
Isso reduziu coletivamente o risco calculado de possível desenvolvimento futuro de diabetes tipo 2 nos participantes do estudo em mais da metade, com base na análise post-hoc de dados de dois ensaios principais que compararam semaglutida com placebo.
As descobertas “sugerem que a semaglutida pode ajudar a prevenir o diabetes tipo 2 em pessoas com sobrepeso ou obesidade”, disse W. Timothy Garvey, MD, em uma apresentação na Reunião Anual da Associação Europeia para o Estudo do Diabetes 2022.
Solicitado a comentar, Rodolfo J. Galindo, MD, disse:
“Dedicamos um esforço significativo ao tratamento de pessoas com diabetes, mas muito pouco esforço para a prevenção do diabetes. Esperamos que mais descobertas científicas que mostrem os benefícios da perda de peso, conforme ilustrado por Garvey e colegas para a prevenção do diabetes, mudará a pandemia de doenças crônicas baseadas na adiposidade”.
Agonistas de GLP-1 como Agentes Redutores de Complicações
Encontrar uma ligação entre o tratamento com semaglutida e um risco futuro reduzido de desenvolver diabetes tipo 2 é importante porque mostra que esse regime não é apenas uma abordagem centrada no índice de massa corporal (IMC) para tratar pessoas com obesidade, mas também é uma maneira de potencialmente reduzir as complicações da obesidade, como o início do diabetes, explicou Garvey, professor e diretor do Centro de Pesquisa em Diabetes da Universidade do Alabama em Birmingham.
As recomendações recentes de controle da obesidade se concentraram em intervenções destinadas a evitar complicações, como nas diretrizes de 2016 da Associação Americana de Endocrinologistas Clínicos e do Colégio Americano de Endocrinologia, observou ele.
Ter evidências de que o tratamento com um agonista de GLP-1, como a semaglutida, pode reduzir a incidência de diabetes em pessoas com obesidade também pode ajudar a convencer os pagadores a reembolsar de maneira mais uniforme esse tipo de intervenção na obesidade, que até agora enfrentou limitações de cobertura, especialmente nos Estados Unidos, disse ele em uma entrevista.
Ele citou o estudo SELECT que está testando a hipótese de que o tratamento com semaglutida de pessoas com sobrepeso ou obesidade pode reduzir a incidência de eventos cardiovasculares em cerca de 17.500 participantes e com conclusão prevista para o final de 2023.
“Uma abordagem centrada em complicações para o manejo de pessoas com obesidade precisa de ferramentas de previsão que permitam um foco em estratégias de prevenção para pessoas com obesidade que correm maior risco de desenvolver diabetes”, comentou Galindo, endocrinologista da Emory University em Atlanta, Geórgia, em uma entrevista.
Análise Combinada de Dados de STEP 1 e STEP
A análise conduzida por Garvey e colegas usou dados do estudo STEP 1 , que comparou semaglutida 2,4 mg subcutâneo uma vez por semana com placebo para perda de peso em mais de 1.500 pessoas predominantemente com obesidade (cerca de 6% estavam acima do peso) e mostrou que, após 68 semanas, a semaglutida reduzir o risco calculado de desenvolver diabetes tipo 2 nos 10 anos subsequentes de 18% na linha de base para 7%, em comparação com uma queda de 18% na linha de base para 16% entre aqueles que receberam placebo.
Uma segunda análise semelhante de dados de pessoas predominantemente com obesidade no estudo STEP 4 – que tratou cerca de 800 pessoas com 2,4 mg de semaglutida por 20 semanas e depois as randomizou para placebo ou tratamento contínuo com semaglutida – mostrou que o tratamento com semaglutida reduziu seus 10-10 calculados. ano para diabetes tipo 2 incidente de 20% na linha de base para cerca de 11% após 20 semanas. O risco se recuperou nos participantes do estudo que mudaram de semaglutida para placebo. Entre aqueles randomizados para permanecer em semaglutida por um total de 68 semanas, o risco de 10 anos caiu para 8%.
Garvey e associados usaram uma fórmula de prognóstico validada, a ferramenta de estacionamento da doença cardiometabólica (CMDS) , eles haviam desenvolvido e relatado anteriormente para calcular o risco de 10 anos para o desenvolvimento de diabetes tipo 2 com base em três fatores não modificáveis (idade, sexo e raça) e cinco fatores modificáveis (IMC, pressão arterial, nível de glicose, colesterol de lipoproteína de alta densidade (HDL) e triglicerídeos). Eles aplicaram a análise aos dados de 1.561 participantes do STEP 1 e 766 participantes do estudo STEP 4.
“Não há melhor ferramenta que eu conheça para prever a incidência de diabetes”, comentou Michael A. Nauck, MD, professor e chefe de pesquisa clínica da divisão de diabetes do Hospital St. Josef em Bochum, Alemanha.
As novas análises também mostraram que, na ETAPA 1, o impacto da semaglutida na redução do risco futuro de desenvolver diabetes tipo 2 foi praticamente o mesmo, independentemente de os participantes terem entrado no estudo com pré-diabetes ou serem normoglicêmicos na entrada.
Alterações de Glicose no Sangue Conferem o Maior Efeito
O maior contribuinte entre os cinco componentes modificáveis da ferramenta CMDS para alterar o risco previsto de diabetes incidente foi a redução da glicose no sangue produzida pelo tratamento com semaglutida, que influenciou pouco menos da metade da mudança no risco previsto, disse Garvey. Os outros quatro componentes modificáveis tiveram efeitos individuais aproximadamente semelhantes no risco previsto, com a mudança no IMC influenciando cerca de 15% do efeito observado.
Nauck advertiu, no entanto, que é difícil julgar a eficácia de uma intervenção como a semaglutida para prevenir o diabetes incidente quando um de seus efeitos é diminuir a hiperglicemia, o indicador de sinal do início do diabetes.
De fato, a semaglutida foi aprovada pela primeira vez como tratamento para diabetes tipo 2 (conhecida como Ozempic, Novo Nordisk) em doses ligeiramente inferiores às aprovadas para obesidade. Também está disponível como agente oral para tratar diabetes (Rybelsus).
Nauck também observou que os resultados de pelo menos um estudo relatado anteriormente já haviam mostrado a mesma relação entre o tratamento com o agonista do GLP-1 liraglutida como agente antiobesidade (dose de 3,0 mg por dia, conhecido como Saxenda) e uma incidência subsequente reduzida de diabetes tipo 2, mas usando resultados clínicos reais durante 3 anos de acompanhamento, em vez de uma projeção calculada da probabilidade de diabetes.
O estudo SCALE Obesity and Prediabetes randomizou 2.254 pessoas com pré-diabetes e sobrepeso ou obesidade para tratamento semanal com 3,0 mg de liraglutida ou placebo. Após 160 semanas de tratamento, a incidência cumulativa de diabetes tipo 2 foi de 2% naqueles que receberam liraglutida e 6% entre aqueles que receberam placebo, com uma redução significativa da taxa de risco de 79% na incidência de diabetes no tratamento com liraglutida.
Os ensaios STEP 1 e STEP 4 foram patrocinados pela Novo Nordisk, a empresa que comercializa a semaglutida (Wegovy). Garvey relatou ter atuado como consultor sem remuneração da Novo Nordisk, bem como da Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Jazz e Pfizer. Ele também é o principal investigador de ensaios clínicos multicêntricos patrocinados pela Universidade do Alabama em Birmingham e financiados pela Novo Nordisk, Eli Lilly, Epitomee e Pfizer. Galindo relatou ser consultor ou consultor da Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Pfizer, Sanofi e Weight Watchers, e recebeu financiamento de pesquisa da Dexcom, Eli Lilly e Novo Nordisk. Nauck relatou ser consultor ou consultor da Novo Nordisk, bem como da Boehringer Ingelheim, Eli Lilly, Menarini/Berlin Chemie, MSD, Regor e ShouTi/Gasherbrum, recebendo financiamento de pesquisa da MSD,