Fonte: AADE in practice – 2016.
De acordo com os Centers for Disease Control and Prevention, cerca de 600.000 indivíduos nos Estados Unidos morrem de doenças cardíacas a cada ano, sendo responsável por 1 em cada 4 mortes.
Embora as estatinas sejam muito efetivas na redução dos níveis de colesterol e da mortalidade, apenas cerca de 56% dos pacientes que começam a terapia com estatinas ainda manterão seu uso após 6 meses.
Comparação de Diretrizes
Para abordar esta questão, o American College of Cardiology, em associação com a American Heart Association (ACC/AHA), publicaram em 2013 Guidelines que enfatizavam a identificação de grupos de risco de pacientes que mais se beneficiariam da terapia com estatina.
Este guideline tentou associar 4 grupos de pacientes com base no seu risco de doença aterosclerótica cardiovascular (DCVA), com a intensidade de tratamento adequada com estatina.
A premissa fundamental da abordagem ACC/AHA é que os benefícios na mortalidade estão relacionados principalmente com a presença de terapia com estatina em vez do nível de colesterol alcançado. A intensidade estatina é definida pela capacidade de reduzir o colesterol de baixa densidade de lipoproteína (LDL-C) a partir da linha de base. Estatinas de intensidade moderada são aquelas capazes de reduzir o LDL-C em 30% a 50% da linha de base (ver Tabela 1).
Estatinas de alta intensidade reduzem LDL-C em mais de 50% e são mais apropriados para pacientes com risco DCVA muito elevado. Em 2014, a American Diabetes Association (ADA) aprovou a abordagem ACC/AHA embora estas recomendações fornecessem pouca orientação sobre a gestão do paciente em curso ou como cuidar daqueles pacientes que falham ou são incapazes de tolerar a terapia com estatina de alta intensidade.
Em contraste, em 2014, as recomendações do National Lipid Association (NLA), sustentaram a orientação que níveis elevados de colesterol resultam diretamente no aumento de eventos DCVA e que as estatinas beneficiam os pacientes através da diminuição dos níveis de colesterol aterogênico. Esta visão mais abrangente da gestão de lípides também sugeriu estratégias para cuidados contínuos e também se refletiu na elaboração das recomendações de 2016 American Association of Clinical Endocrinology (AACE).
O ponto comum destas diretrizes é o objetivo de determinar o risco DCVA individualmente, a fim de atribuir a cada paciente a intensidade adequada da terapia medicamentosa. Também é consistente entre as recomendações a necessidade de reforço contínuo de terapia de estilo de vida, mesmo após o início das estatinas. As diretrizes de 2016 da ADA para a gestão da dislipidemia estratifica o risco do paciente com base na idade e risco de DCVA. Estas diretrizes atualizadas ainda estão alinhadas com a posição ACC/AHA, mas reconhecem a necessidade de individualização defendida pela NLA.
Pacientes com Diabetes que têm menos de 40 anos de idade sem fatores de risco são considerados de baixo risco e podem não se beneficiar do uso de estatina. Por outro lado, há fortes evidências para apoiar a terapia com estatina de alta intensidade em todos os pacientes com Diabetes e DCVA estabelecida independentemente da idade. O tratamento com terapia com estatina de alta intensidade também é recomendado para aqueles pacientes entre 40 e 75 anos com fatores de risco DCVA, considerando que as estatinas de moderada ou alta intensidade devem ser consideradas para pacientes fora desta faixa etária.
Consistente com as diretrizes anteriores do National Cholesterol Education Program, fatores de risco DCVA incluem LDL-C ≥100 mg/dL, hipertensão arterial, tabagismo, sobrepeso e obesidade e história familiar de DCVA prematura.
Tabela 1
Estatinas de Moderada Intensidade
- Atorvastatina 10mg, 20mg
- Rosuvastatina 5mg, 10mg
- Sinvastatina 20mg, 40mg
- Lovastatina 40mg
- Pravastatina 40mg, 80mg
Estatinas de Alta Intensidade
- Atorvastatina 40mg, 80mg
- Rosuvastatina 20mg, 40mg
Estatina:
Tolerabilidade
A ênfase na terapia à base de estatina está relacionada ao seu perfil de alta eficácia e poucos efeitos colaterais.
As estatinas são geralmente bem toleradas, e uma recente revisão sistemática das bases de dados de vigilância US Food and Drug Administration, combinados com dados de ensaios clínicos randomizados controlados diminuíram as preocupações sobre os efeitos adversos sobre a cognição. No entanto, a associação entre estatinas e aumento do risco de novos casos de Diabetes é uma dúvida em curso. Apesar de vários estudos relatarem um aumento do risco de novos casos de Diabetes, as estatinas não parecem prejudicar o controle glicêmico de pacientes com diagnóstico já estabelecido de Diabetes. Uma análise post hoc do estudo JUPITER por Ridker et al descobriram que pacientes com pelo menos um fator de risco para a Diabetes (incluindo glicemia de jejum >100 mg/dL, índice de 2 massa corporal >30 kg/m , ou hemoglobina A1c > 6%) tinham um aumento de risco de 28% para o desenvolvimento de Diabetes. Em contraste, nenhum dos pacientes sem fatores de risco para Diabetes desenvolveram Diabetes.
Estes dados reforçam o paradigma de que o Diabetes é uma doença metabólica com múltiplas facetas; Por conseguinte, a dislipidemia pode preceder os níveis elevados de glicose em alguns pacientes. Independentemente da natureza da associação (que não deve ser interpretado como o nexo de causalidade) entre estatinas e ínicio de Diabetes , existe um consenso de que os benefícios da terapia com estatinas sobre a redução de eventos cardiovasculares (5,4 eventos por 255 pacientes tratados ao longo de 4 anos) de longe superam o risco de incidência de novos casos Diabetes (1 novo diagnóstico de Diabetes por 255 pacientes tratados ao longo de 4 anos).
Risco Residual e Diabetes
A terapia com estatina consistentemente reduz o risco de DCVA em aproximadamente 30% em todos os principais estudos com estatina. Visto de um outro ângulo, cerca de 60% a 80% do risco cardiovascular residual permanece, apesar dos conhecidos benefícios da redução do LDL-C com as estatinas.
Em uma meta-análise de 8 estudos randomizados controlados em pacientes com risco muito elevado de DCVA que foram tratados com estatinas de alta intensidade (atorvastatina 80 mg ou rosuvastatina 20 mg), Boekholdt et al constataram que 40% dos pacientes não atingiram sua meta de colesterol LDL. Os pacientes com Diabetes apresentam, frequentemente, uma dislipidemia mista constituída por elevados níveis triglicérides (Tg) acompanhado por baixos níveis de lipoproteínas de alta densidade (HDL) e LDL pequenas e densas. A resistência à insulina e incapacidade de utilizar e glicose de maneira eficiente leva ao aumento dos níveis de ácidos graxos livres circulantes. Lipoproteínas de muito baixa densidade (VLDL) são agregados no fígado e transportam triglicérides ao longo de todo o corpo. Estas partículas de VLDL ricas em triglicérides interagem com HDL e LDL via proteína de transferência de éster de colesterol (CETP).
Como resultado desta interação há a diminuição do teor de TG do VLDL, tornando o LDL e HDL mais ricos em TG. A ação subsequente da lipase hepática resulta em partículas HDL e LDL muito pequenas e densas. O rim degrada rapidamente as partículas de HDL pequenas e densas e reduz a quantidade de HDL disponível para fornecer o transporte reverso do colesterol de volta para o fígado. As partículas de LDL pequenas e densas são conhecidas por serem muito aterogênicas e tendem a produzir um nível calculado falsamente baixo LDL-C. A dislipidemia mista resultante coloca pacientes com Diabetes em risco muito elevado para DCVA. Devido ao fato do LDL não predizer com precisão o risco de DCVA em pacientes com dislipidemia mista, as recomendações da NLA de 2014 sugerem o cálculo do colesterol não-HDL subtraindo o valor do HDL a partir do nível de colesterol total dosado. O colesterol não-HDL quantifica a concentração de todas as lipoproteínas aterogênicas e foi demonstrado ser um melhor preditor de eventos futuros ASVCD que o LDL. Os alvos terapêuticos de colesterol não-HDL de são de 30 mg/dL acima ao das metas tradicionais para LDL.
Terapia Combinada para Triglicérides e Risco Residual
Quando os níveis de TG forem >500 mg/dL (e certamente quando >1000 mg/dL), os pacientes estão em risco aumentado de pancreatite.
O tratamento deve incluir terapias que tenham como alvo os níveis de TG, como ômega-3 (óleo de peixe), derivados do ácido fíbrico (fibratos), ou niacina. Alguns provedores podem optar por iniciar a terapia de combinação com uma estatina, mais um agente redutor de triglicérides. O óleo de peixe é o agente mais seguro para combinar com estatinas, mas é um desafio para alguns pacientes conseguir tomá-lo. Os efeitos colaterais mais comuns são aumento do risco de sangramento devido ao seu efeito antiplaquetário, desconforto gastrointestinal, e o sabor de peixe. Os últimos efeitos podem ser minimizados através do armazenamento das cápsulas de óleo de peixe na geladeira e administração antes das refeições, porque os alimentos agem como uma barreira de refluxo para o óleo. A administração concomitante de estatinas e fibratos pode aumentar o risco de níveis anormais de transaminases, miosite e rabdomiólise. O risco de rabdomiólise é particularmente elevada quando estatinas lipofílicas (lovastatina, sinvastatina, atorvastatina) são combinadas com o gemfibrozil, o que reduz a glucuronidação necessária para o metabolismo de estatina. Fenofibrato não afeta o metabolismo das estatinas e foi estudado em combinação com a sinvastatina no estudo ACCORD.
Este estudo, com pacientes com Diabetes tipo 2 com risco elevado DCVA, comparou os benefícios cardiovasculares da sinvastatina com ou sem fenofibrato. Embora a combinação não tenha reduzido a taxa global de eventos cardiovasculares fatais, infarto do miocárdio não fatal ou AVC não fatal no estudo, os pacientes com TG >204 mg/dL e um HDL <34 mg/dL não apresentaram benefício. Semelhante ao desenho da ACCORD, os ensaios AIM-HIGH e HPS2-THRIVE avaliaram o efeito a adiação de niacina de liberação prolongada à terapia de base com estatina. O objetivo destes estudos foi determinar o benefício adicional da niacina no risco cardiovascular residual. O estudo AIM-HIGH randomizou 3000 pacientes (cerca de um terço com Diabetes) e foi interrompido precocemente devido à falta de benefício DCVA adicional e possivelmente aumento do risco de acidente vascular cerebral isquêmico no grupo niacina. O ensaio HPS2-THRIVE randomizou 25.673 pacientes em elevado risco DCVA, incluindo pacientes com Diabetes, para receber niacina de liberação prolongada mais laropiprant ou placebo. Laropiprant é um inibidor de prostaglandina-D2 que diminui o efeito colateral de flushing da niacina que é mediado por prostaglandina. O estudo HPS2-THRIVE foi interrompido após um acompanhamento médio de 3,9 anos devido a eventos adversos significativos, principalmente miopatia com niacina. Ambos os estudos concluíram que a niacina de liberação prolongada não traz nenhum benefício adicional para os pacientes com risco elevado DCVA; No entanto, análises de subgrupos sugerem uma interpretação bem variada. Os pacientes randomizados para niacina de liberação prolongada com TG ≥200 mg/dL e HDL <32 mg/dL no AIM-HIGH tiveram uma redução do risco cardiovascular composto de 36% em comparação com placebo. Os dados do ensaio HPS2-THRIVE revelaram uma diferençe étnica aparente em resposta a niacina.
O número de eventos cardiovasculares maiores foi dividido igualmente entre os pacientes da China e da Europa no HPS2-THRIVE; no entanto, a frequência de eventos adversos, incluindo rabdomiólise e alteração do controle do Diabetes, foi mais comum em pacientes de ascendência chinesa. Além disso, enquanto os pacientes da China não se beneficiaram de niacina, os da Europa tiveram menos eventos cardiovasculares maiores. À primeira vista, os resultados da ACCORD, AIM-HIGH e HPS2-THRIVE parecem sugerir que a terapia combinada não beneficia pacientes com Diabetes; no entanto, esta não foi a pergunta que cada ensaio se propôs a responder. Estes estudos tentaram determinar qual o benefício adicional que a terapia de combinação poderia fazer para reduzir ainda mais o risco DCVA residual nos pacientes que foram otimizados em terapia com estatina. Embora a adição de fibratos ou niacina, não seja benéfica para pacientes já em sua meta de colesterol não HDL, para pacientes acima de sua meta de colesterol não-HDL, terapia combinada é essencial.
Terapia combinada para diminuição do LDL
Em pacientes com elevado colesterol não HDL em uso de estatinas em dose máxima tolerada, onde aumento do LDL é a anormalidade lipídica primária, a terapia de combinação pode incluir resinas de ácidos biliares, ezetimiba, ou inibidores da pró- proteína convertase subtilisina/Kexin tipo 9 (PCSK9). As resinas de ácidos biliares, incluindo colesevelam, se ligam ao colesterol no trato gastrointestinal e têm a vantagem de não ser absorvida sistemicamente. No entanto, estes agentes têm tendência a ligar-se a outras drogas, causar obstipação significativa, e tem uma elevada taxa de abandono. A ezetimiba inibe a reabsorção de colesterol na borda em escova do intestino delgado, e é muito melhor tolerado do que as resinas de ácidos biliares.
Embora a ezetimiba reduza consistentemente o LDL em 18% em monoterapia ou quando adicionado às estatinas, ele caiu em desgraça devido a preocupações sobre a falta de efeito em eventos DCVA.
O estudo ENHANCE randomizou 720 pacientes para sinvastatina associada a ezetimiba ou sinvastatina isoladamente e mediu a alteração na espessura íntima média da artéria carótida (CIMT). Apesar de mais redução de LDL mais efetiva no grupo ezetimiba, esses pacientes apresentaram uma maior progressão da espessura média CIMT, em vez do decréscimo esperado. Análises post-hoc deste estudo sugerem possíveis causas para este resultado confuso, como a curta duração do estudo e a alta frequência de uso de estatinas antes da participação no estudo que diluiu o efeito do tratamento. A insuficiência da CIMT como um marcador substituto para a progressão DCVA levaram ao estudo IMPROVE-IT. Este estudo randomizou 18.144 pacientes no prazo de 10 dias de um evento síndrome coronariana aguda para sinvastatina associada a ezetimiba ou sinvastatina isoladamente. Não apenas o endpoint composto foi favorável para o grupo ezetimiba como um todo, mas os pacientes com Diabetes experimentaram uma taxa de eventos 5,5% menor em comparação com o placebo. Além disso, não houve diferença estatisticamente significativa para eventos adversos para câncer, músculo, vesícula ou bexiga. O clearance de LDL plasmático ocorre através de receptores de LDL (LDL-R) nos hepatócitos. As estatinas diminuem o LDL, fazendo uma interrupção transitória da síntese de colesterol, o que resulta num aumento da migração de LDL-R à superfície da célula. A duração da actividade de LDL-R é regulada pela PCSK9, então a inibição desta enzima constitui um novo alvo de terapia medicamentosa. A revisão por McKenney de 2 anticorpos monoclonais comercializados em 2015 relatou que a inibição de PCSK9 reduz LDL em 43% a 58%. Embora seja muito efetiva na redução dos níveis de LDL, o alto custo de aquisição e falta de dados de resultados limitam o uso de inibidores da PCSK9 para aqueles pacientes com maior risco DCVA. Devido ao mecanismo complementar das estatinas e dados forte de resultados, o uso de inibidores da PCSK9 é reservado para pacientes em combinação com estatinas em dose máxima tolerada.
Conclusão
Os guidelines de 2013 da ACC/AHA representam uma abordagem populacional para diminuir o risco DCVA, enquanto as diretrizes de 2014 da NLA oferecem a melhor estratégia para adaptar o tratamento individualmente para pacientes com dislipidemia.
As recomendações 2016 da ADA e AACE mantém essa abordagem, mas ambos reconhecem a necessidade de individualização da terapia durante todo o tempo de vida de pacientes com Diabetes.
Devido ao fato do colesterol não-HDL melhor predizer o risco DCVA, especialmente naqueles pacientes com dislipidemia mista, os pacientes com DCVA ou Diabetes mais 2 ou mais fatores de risco devem ser tratados para uma meta colesterol não-HDL de <100 mg/dL.
A terapia combinada é apropriada para pacientes que não atingiram a sua meta não-HDL em monoterapia com estatina. Para pacientes com níveis persistentemente elevados de colesterol não-HDL, niacina, ezetimiba e inibidores da PCSK9, como alirocumab ou evolocumab, representam adições valiosas ao tratamento com estatina.