Autores: Benjamin N. Rome, MD e Jerry Avorn, MD

A busca por um tratamento para o Covid-19 está testando a capacidade do nosso país de desenvolver, testar e implantar medicamentos rapidamente, apresentando oportunidades e desafios ao nosso aparato de avaliação de medicamentos.

Vários aspectos da resposta dos EUA levantam sérias preocupações, destacando como os processos de avaliação e aprovação de medicamentos podem dar errado durante uma crise de saúde pública.

A pandemia global pressionou os médicos e a Food and Drog Administration (FDA) a agir rapidamente para disponibilizar medicamentos aos pacientes.

Quando evidências observacionais e anedóticas muito limitadas levantaram a possibilidade de que de os medicamentos antimaláricos cloroquina e hidroxicloroquina possam ter atividade contra o SARS-CoV-2, o presidente Donald Trump começou rapidamente a celebrar a promessa de que seu uso generalizado, afirmando na rede nacional de televisão que tinha um palpite,

“ Que tal terapia foi eficaz e que os medicamentos poderiam ser um – divisor de águas -na abordagem da pandemia “

Mais recentemente, ele encorajou abertamente os pacientes a tomar os medicamentos e sugeriu que ele próprio o fizesse, apesar de ter sido negativo para o vírus.

Após as afirmações iniciais de Trump, o FDA, ainda enfrentando críticas de que seus atrasos na aprovação de kits de testes para o vírus dificultavam os esforços de prevenção, emitiu uma Autorização de Uso de Emergência (EUA) em 28 de março que permitia o uso dos medicamentos para tratar pacientes com Covid-19. Embora o escopo da EUA tenha se limitado a distribuição de cloroquina e hidroxicloroquina de um estoque federal, sua emissão foi amplamente divulgada incorretamente por Trump e outros, sugerindo que o FDA aprovou os medicamentos para essa indicação.

Os Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) chegaram ao ponto de publicar doses de cloroquina e hidroxicloroquina para uso em pacientes com Covid-19, embora depois os removessem de seu site.

Enquanto isso, sérias preocupações tem sido levantadas sobre a adequação dos estudos disponíveis sobre esses medicamentos.

Esses desenvolvimentos representam ameaças fundamentais ao processo de avaliação de medicamentos nos EUA.

Advogar que o FDA aprova rapidamente medicamentos sem dados de ensaio randomizados vai contra a idéia de medicamento com base em evidências e corre o risco de prejudicar ainda mais a compreensão e a fé do público no processo de revisão de medicamentos, o que exige “ evidência substancial” de segurança e eficácia com base em ensaios adequados e bem controlados antes que um medicamento possa ser comercializado.

Embora essa emergência sem precedentes forneça uma razão convincente para que o FDA atue da maneira mais eficiente possível, a agência e a comunidade médica ainda podem manter os mais altos padrões científicos enquanto agem com agilidade.

O novo EUA representa apenas a segunda vez que o FDA já usou autoridade de emergência para permitir o uso de um medicamento para uma indicação não aprovada.

Durante o surto de 2009-2010 da “ gripe-suína “, a agência permitiu o uso de peramivir-um inibidor da neuraminidase intravenosa em investigação- em pacientes hospitalizados gravemente doentes com influenza H1N1.

De acordo com os EUA, o peramivir foi administrado a cerca de 1.200 a 1.500 pacientes, sem rastreamento rigoroso de quais pacientes os receberam ou coleta de dados de resultados.

Por fim, um estudo randomizado e controlado falhou em mostrar qualquer benefício do peramivir em comparação com o placebo em casos graves; pacientes hospitalizados com influenza; o medicamento foi aprovado em 2014 com uma indicação apenas para influenza não complicada e não para uso em pacientes hospitalizados gravemente enfermos.

A hidroxicloroquina já é comercializada para outras indicações, de modo que os médicos puderam prescreve-la “ off label “ para pacientes com Covid-19, mesmo antes das recomendações de dose dos EUA ou CDC serem emitidas.

Além disso, para medicamentos experimentais que ainda não são comercializados, os provedores podem solicitar “ acesso expandido “ a pacientes graves que não tem opções alternativas de tratamento e não são elegíveis para ensaios clínicos – permissão que o FDA quase sempre concede.

Essa opção já foi usada para o remdesivir, um medicamento antiviral experimental cujo fabricante já forneceu a mais de mil pacientes com covid-19 fora dos ensaios clínicos.

Mesmo antes da pandemia, muitos políticos e grupos de defesa conservadores e libertários apoiavam a expansão do “direito de tentar” drogas experimentais não aprovadas para os pacientes. Essa posição intensificou uma crença comum, mas espúria, de que processos lentos e requisitos excessivamente onerosos do FDA impedem os pacientes de acessar muitos medicamentos úteis.

De fato, o FDA preside um dos processos de aprovação de medicamentos mais rápidos do mundo, com a maioria dos medicamentos sendo aprovados nos Estados Unidos antes de serem aprovados na Europa ou no Canadá.

O FDA aprova a esmagadora maioria dos pedidos de medicamentos recebidos e, nas últimas décadas, aprovou mais medicamentos com base em evidências limitadas, com menos ensaios clínicos por medicamentos, ensaios com desenhos abaixo do ideal e ensaios usando medidas substitutas- que podem ou não prever benefícios clínicos reais- como pontos finais.

A ampliação do acesso a terapias experimentais que não foram totalmente avaliadas, provavelmente terá várias consequências não intencionais. Primeiro, os benefícios para os pacientes são desconhecidos e podem ser insignificantes ( como no caso do peramivir); nesse caso, o acesso ampliado prejudica as tentativas dos médicos de praticar a medicina baseada em evidências. Segundo, medicamentos como a hidroxicloroquina apresentam riscos bem documentados; sujeitar os pacientes a esses riscos seria injustificável na ausência de benefício clínico significativo.

Terceiro, a distribuição de medicamentos não comprovados sob acesso expandindo ou EUAs pode prejudicar os recursos necessários para a realização de ensaios clínicos, incluindo a base de pacientes e os fundos necessários.

Como os principais dados de resultados geralmente não são coletados fora de um estudo, esse redirecionamento de recursos prejudicará nossa capacidade de determinar rapidamente se esses medicamentos são realmente seguros e eficazes.

Por fim, com medicamentos já comercializados para outras condições, o amplo uso “off label” pode limitar o acesso dos pacientes que precisam deles para o uso estabelecido.

Desde que Trump promoveu a hidroxicloroquina, a prescrição do medicamento aumentou rapidamente, levando a uma escassez substancial de pacientes que o tomam para artrite reumatoide ou lúpus- indicações para as quais se provou eficaz.

Durante uma pandemia que está causando um aumento exponencial da morbidade e da mortalidade, existe uma tentação compreensível de tomar as terapias não comprovadas amplamente disponíveis e não esperar por dados rigorosos dos ensaios clínicos randomizados e controlados, bem conduzidos, nesses pacientes agudos podem realmente ser realizados rapidamente. Milhares de novos pacientes com Covid-19 se apresentam todos os dias para atendimento e muitos podem ser ( e estão ) rapidamente matriculados em ensaios clínicos pragmáticos. Os resultados clínicos mais relevantes para avaliar esses medicamentos- incluindo morte, hospitalização, número de dias em terapia intensiva e necessidade de ventilador- são prontamente avaliados e estão disponíveis em dias ou semanas.

Pelo menos 25 medicamentos estão sob investigação para uso no Covid-19, com 10 ensaios clínicos ativos.

O primeiro grande estudo randomizado controlado de uma combinação de antivírus ( lopinavir-ritonavir) começou a registar pacientes na China apenas uma semana após a identificação do vírus.

Contrariamente às expectativas, seus resultados foram negativos, fornecendo orientação clínica importante.

Se surgirem dados mostrando que qualquer regime é realmente eficaz no tratamento do Covid-19, o FDA deve poder revisar esses dados e fornecer uma decisão de aprovação dentro de dias ou semanas. A agência já estabeleceu um Programa de Aceleração de tratamento de Coronavírus para auxiliar os fabricantes na navegação de requisitos administrativos e agilizar o processo de revisão.

Os ensaios clínicos adequados confirmarão ou refutarão em breve a utilidade de vários medicamentos candidatos no tratamento do Covid-19. Mas as semanas que antecedem o fornecimento dessas evidências revelam muito sobre as ameaças à nossa abordagem de avaliação de medicamentos.

Questões como desenho inadequado de ensaios, declarações públicas exagerados e uso generalizado de tratamentos não comprovados continuarão a se apresentar durante esta pandemia e além.

A avaliação rigorosa do pré-marketing da segurança e eficácia dos medicamentos em estudos controlados e randomizados continua sendo nossa principal ferramenta para proteger o público de medicamentos ineficazes, inseguros ou ambos. É uma falsa dicotomia sugerir que devemos escolher entre a implantação rápida de tratamentos e o escrutínio científico adequado.

Para a pandemia de Covid-19 e outros desafios médicos prementes, a saúde de pacientes individuais e do público em geral será melhor atendida se permanecermos fiéis à nossa abordagem testada pelo tempo para evidências de ensaios clínicos e avaliação de medicamentos, em vez de cortar custos e recorrer a soluções rápidas atraentes e arriscadas. A pandemia inevitavelmente deixará considerável morbidade, mortalidade e perda.

Os danos no processo de avaliação de medicamentos do país- e o respeito do público por ele- não devem fazer parte do seu legado.

Os formulários de divulgação fornecidos pelos autores estão disponíveis no NEJM.org.

Este artigo foi publicado em 14 de abril de 2020, no NEJM.org,