O inibidor da SGLT2, a Canagliflozina (Invokana, Janssen) reduziu o risco de eventos cardiovasculares e renais em pacientes com Diabetes Tipo 2 e doença renal crônica (DRC), mesmo em um subgrupo com Diabetes bem controlado, conclui uma análise profunda. Na canagliflozina e eventos renais em Diabetes com avaliação clínica de nefropatia estabelecida (CREDENCE)
Christopher P. Cannon, MD, cardiologista e pesquisador do Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, apresentou o estudo em uma sessão oral nas Sessões Científicas da American Heart Association (AHA) 2019 e foi publicado simultaneamente on-line 11 de novembro na revista Circulação.
Um segundo estudo de C. David Mazer, MD, do St. Michael’s Hospital, Toronto, Canadá, e colegas, também apresentado nas sessões científicas e publicado on-line na mesma edição da Circulation, sugere que os inibidores do SGLT2 aumentam os níveis de eritropoietina (EPO) secretados pelos rins, o que pode explicar parcialmente seus benefícios, além de diminuir os níveis de glicose no sangue.
Os inibidores de SGLT2 estão atualmente aprovados para o tratamento de Diabetes Tipo 2.
Cannon disse a theheart.org | Medscape Cardiology em um e-mail que ele já observou uma alteração na prescrição.
“Agora estamos usando isso mais relacionado ao risco do paciente, mesmo nós cardiologistas, e eu sei de muitos nefrologistas que estão começando a prescrever” um inibidor da SGLT2, observou ele.
É preciso colaboração com o médico de cuidados primários e o endocrinologista, Cannon observou, “mas isso é bom para o atendimento ao paciente – todos trabalhamos juntos”.
“Frequentemente vejo pacientes pós-infarto do miocárdio com metformina e/ou outros medicamentos, que têm um A1c de 6,8%”, continuou ele, “e esses dados agora mostram que eles também podem receber com segurança inibidores de SGLT2 e obter os benefícios.”
“O artigo demonstra com elegância que os benefícios da Canagliflozina inibidora de SGLT2 são independentes do controle glicêmico basal no contexto da diabetes.
“Acredito que esses dados devam ajudar os médicos a superar a inércia no tratamento de pacientes com Diabetes”, acrescentou Verma, cirurgião cardíaco e pesquisador do St. Michael’s Hospital e professor da Universidade de Toronto que não esteve envolvido na pesquisa do CREDENCE, mas foi um co-autor do estudo de Mazer et al. que investigou os inibidores da SGLT2 e seus efeitos nos níveis de eritropoietina.
“Se o paciente não estiver usando um inibidor de SGLT2 e tiver Diabetes, se não houver contra-indicações, eles devem ser tratados com esses agentes para proteção renal e cardíaca”.
Estudo dá Crédito a Benefícios Independentes de A1c
Como relatado e publicado anteriormente no New England Journal of Medicine, os pacientes em CREDENCE tinham DRC e Diabetes Tipo 2 (A1c 6,5% – 12%) e metade também tinha doença cardiovascular Ateroscleróstica (DCVAD). O tratamento com Canagliflozina foi associado a um menor risco de insuficiência renal e doença cardiovascular após um seguimento médio de 2,6 anos.
A nova análise mostra que a Canagliflozina reduziu o risco desses resultados em uma extensão semelhante em pacientes com diferentes níveis de A1c.
Isso sugere que “o tratamento de pacientes com DRC e/ou ASCVD é justificado, mesmo que o diabetes seja ‘bem controlado”, escrevem Cannon e colegas.
“A implicação prática”, eles aconselham, “é que os médicos precisam avaliar o risco CV e renal dos pacientes e considerar o uso de inibidores de SGLT2 para seu benefício clínico, e não especificamente para o controle glicêmico ou de fator de risco, como atualmente também fazemos para inibidores da ECA, estatinas e terapia antitrombótica em pacientes com Diabetes e/ou doença cardiovascular”.
Diretrizes Baseadas em Ensaios de Poucos Pacientes com A1c <7%
Os padrões atuais de assistência médica em diabetes da Associação Americana de Diabetes (ADA) 2019 recomendam inibidores da SGLT2 – Canagliflozina, Dapagliflozina (Farxiga, AstraZeneca) e Empagliflozina (Jardiance, Boehringer Ingelheim) – como terapia complementar para pacientes com Diabetes Tipo 2 cuja A1c não está no objetivo, normalmente >7%, apesar das mudanças no estilo de vida (dieta e exercício) seguidas pela terapia com metformina, escrevem os pesquisadores.
Os ensaios com esses agentes mostraram que eles reduzem o risco de morte CV, IM e insuficiência cardíaca (IC), progressão lenta da disfunção renal e previnem a doença renal em estágio terminal (DRCT), mas os ensaios não incluíram muitos pacientes com A1c <7%.
Nesta análise mais recente, Cannon e seus colegas tiveram como objetivo estudar os resultados desses pacientes, usando dados do CREDENCE.
O CREDENCE designou aleatoriamente 4401 pacientes que tinham Diabetes Ttipo 2, DRC e albuminúria para receber Canagliflozina 100 mg ou placebo, além do tratamento padrão.
A Canagliflozina reduziu significativamente o risco de desfecho composto primário (DRCT, duplicação da creatinina sérica ou morte renal ou CV), além de outros desfechos.
Nesta análise, os pesquisadores dividiram os pacientes em três grupos, com base nos níveis basais de A1c:
- 6,5% a <7% (média 6,6%, n = 650; Diabetes bem controlado)
- 7% a <8% (média 7,4%, n = 1406)
- ≥8% a 12% (média 9,2%, n = 2343)
Os pacientes tinham idade média semelhante (62 a 64 anos), taxa média estimada de filtração glomerular (54 a 58 mL/min/1,73 m2 ) e duração do diabetes (15 a 16 anos), e cerca da metade também tinha DCVAD, mas havia menos mulheres no grupo com diabetes bem controlado (27% vs aproximadamente 35%).
Às 13 semanas, a queda na A1c foi maior com a Canagliflozina do que com o placebo, em 0,18%, 0,23% e 0,40%, nos três grupos (dos níveis mais baixos para os mais altos de A1c).
Nos três grupos, a Canagliflozina resultou em reduções semelhantes no risco do desfecho composto primário, além de morte CV, hospitalização por IC e eventos CV adversos importantes (MACE, definidos como morte CV ou AVC não fatal ou IM) (todos P>.05, não significativo).
Não houve diferenças significativas entre os grupos em eventos adversos ou eventos adversos graves.
As preocupações de segurança com essa classe de medicamentos, disse Cannon, são principalmente infecções genitais e o pequeno risco de cetoacidose diabética. Um sinal de amputação relatado anteriormente “não foi visto no CREDENCE ou em nenhum outro estudo, de modo que o possível sinal no estudo CANVAS provavelmente foi um achado”, disse ele.
Ele reconheceu que o preço desses medicamentos “é um problema, mas estes são altamente econômicos, dados todos os benefícios – e custam o mesmo que os inibidores da [Dipeptidil peptidase-4 (DPP-4)] que comprovadamente não fazem nada.”
Segundo os autores, os resultados atuais apoiam a abordagem das Diretrizes da ESC de 2019 sobre Diabetes, pré-Diabetes e doenças cardiovasculares, que recomendam que a classe de medicamentos inibidores da SGLT2 seja considerada para tratamento, com base no CV e no risco renal, e pode ser adicionada tratamento em primeira linha.
Essa abordagem também é apoiada pelos resultados do DAPA-HF, que mostraram que a Dapagliflozina oferece benefícios substanciais entre os pacientes com IC crônica com fração de ejeção reduzida (HFrEF) – mesmo entre aqueles sem Diabetes.
Em um relatório separado, para investigar um possível mecanismo de ação de outro inibidor do SGLT2, Mazer e colegas analisaram dados do estudo EMPA-Heart Cardiolink-6 (liderado por Verma), que, conforme relatado anteriormente, atribuiu aleatoriamente 97 pacientes com o Diabetes Tipo 2 e doença arterial coronariana estável para Empagliflozina 10 mg por dia ou placebo por 6 meses.
Esse estudo mostrou que a Empagliflozina estava associada a uma redução significativa no índice de massa do ventrículo esquerdo (VE).
O novo estudo detalhado examinou alterações nos marcadores sanguíneos em 82 pacientes que tinham dados completos para os resultados dos exames de sangue no início, 1 mês e 6 meses.
“Nas doses que estudamos, o aumento nos níveis de EPO foi modesto”, disse Mazer theheart.org | Medscape Cardiology em um email.
Mas os inibidores da SGLT2 podem, ou já se enquadram, na definição da Agência Mundial Antidopagem (WADA) de drogas proibidas para melhorar o desempenho, que proíbem a EPO e agentes “incluindo, mas não limitado a” certos que afetam a eritropoiese, acrescentou.
“O hematócrito também aumentou com a dapagliflozina no estudo DAPA-HF”, observou Mazer” então é bem possível que esse efeito dos inibidores da SGLT2, para aumentar a eritropoietina e estimular a eritropoiese, também esteja presente em pessoas sem Diabetes”.
O CREDENCE foi financiado pela Janssen e os autores do estudo receberam honorários de consultoria e consultoria da Janssen por seus papéis no comitê de direção do estudo. Cannon recebeu bolsas de pesquisa da Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Janssen, Merck e Pfizer e honorários de consultoria da Aegerion, Alnylam, Amarin, Amgen, Applied Therapeutics, Ascendia, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Corvidia, HLS Therapeutics, Innovent, Janssen, Kowa, Merck, Pfizer e Sanofi.
O EMPA-Heart Cardiolink-6 Foi financiado pela Boehringer Ingelheim. A Verma informa que recebeu doações de pesquisa e/ou honorários da Amgen, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Janssen, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi e Sun Pharmaceuticals. Mazer recebeu honorários da Amgen, Boehringer Ingelheim e OctaPharma. As divulgações dos outros autores estão listadas com os artigos.
Circulação. Publicado on-line em 11 de novembro de 2019.
Subanálise CREDENCE Texto completo Subanálise
EMPA-HEART CardioLink-6 Texto completo
Sessões científicas da American Heart Association (AHA) 2019.
CREDENCE Resumo 287. Apresentado em 17 de novembro de 2019.
EMPA-HEART CardioLink-6 Resumo MDP 217. Apresentado em 16 de novembro de 2019.
Fonte: ADA – News for diabetes health professionals – Medscape – Diabetes e Endocrinologia – Por: Marlene Busko, 09 de dezembro de 2019.