Baltimore – Liraglutida (Victoza, Novo Nordisk) adicionado à metformina (com ou sem insulina) reduziu significativamente os níveis de HbA1c em crianças obesas de 10 -16 anos de idade e adolescentes com Diabetes Tipo 2 em um estudo de fase 3.
Entre esses pacientes jovens que receberam metformina, aqueles que também receberam liraglutida tiveram melhor controle glicêmico em 1 ano versus placebo, embora os pacientes tratados com liraglutida tenham mais eventos adversos gastrointestinais e, surpreendentemente, não perderam mais peso.
William V. Tamborlane, MD, Universidade de Yale, New Haven, Connecticut, apresentou os resultados do estudo ELLIPSE em um pôster aqui no Encontro de Sociedades Acadêmicas Pediátricas (PAS) de 2019. O estudo foi publicado simultaneamente online no New England Journal of Medicine.
ELLIPSE é o primeiro estudo de fase 3 concluído em crianças e adolescentes com diabetes tipo 2 em mais de uma década, Todd Hobbs, MD, vice-presidente e diretor médico da Novo Nordisk na América do Norte, disse ao Medscape Medical News por e-mail.
A droga pode preencher “uma crescente necessidade médica não atendida”, acrescentou, já que o número de crianças e adolescentes com Diabetes Tipo 2 está aumentando, impulsionado pelo aumento das taxas de obesidade infantil, mas as opções de tratamento são limitadas a metformina e insulina em contraste com “a ampla gama de tratamentos orais e injetáveis atualmente aprovados para adultos”.
Este é um estudo de “mudança de prática”, observou Tamborlane em um email para Medscape Medical News , uma vez que “a metformina falha rapidamente como monoterapia em crianças com Diabetes Tipo 2 e a insulina é a única droga de segunda linha aprovada para crianças com Diabetes Tipo 2”.
“Os benefícios são grandes e os eventos adversos foram geralmente menores” com o Liraglutida, ele resumiu.
“Os resultados do estudo ELLIPSE”, disse Hobbs, “foram submetidos à Agência de Medicamentos e Alimentos dos EUA [FDA] e à Agência Européia de Medicamentos [EMA] para avaliação como uma possível opção de tratamento para crianças com 10 anos ou mais com Diabetes Tipo 2. “
O médico Silva Arslanian, MD, da Universidade de Pittsburgh, Pensilvânia, que foi o autor de uma posição recente da American Diabetes Association (ADA) foi convidado para comentar sobre a avaliação e gestão da diabetes tipo 2 de início da juventude, disse:
“Os resultados positivos observados com a liraglutida no que diz respeito à diminuição da HbA1c e da glicose plasmática tornam-na uma opção terapêutica nova e eficaz para jovens com Diabetes Tipo 2.”
“Uma vez que a FDA e a EMA aprovarem, ela mudará a prática clínica como um agente adicional à metformina, com ou sem insulina”, previu.
Enquanto isso, ela disse:
“Eu não posso endossar o uso off-label, mas suspeito que alguns provedores de assistência médica” usarão o medicamento off-label em certos pacientes.
“Uma crescente necessidade médica não atendida”
Agências reguladoras exigem que os novos medicamentos que foram aprovados para tratar Diabetes Tipo 2 em adultos passem por testes de segurança e eficácia em jovens, escrevem os autores.
Anteriormente, um estudo de fase 2 mostrou que a liraglutida agonista do receptor tipo peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) era eficaz em crianças com Diabetes Tipo 2 nas mesmas doses aprovadas em adultos.
O atual estudo de fase 3 em 25 países amplia este trabalho.
De 2012 a 2018, o estudo envolveu 135 pacientes com 10 a <17 anos de idade e obesos (percentil >85 para seus pares da mesma idade e sexo) com níveis de HbA1c de 7,0% a 11,0%, mantidos sob dieta. e exercícios sozinhos, ou 6,5% a 11,0% na adição de metformina ou monoterapia com insulina basal ou terapia combinada.
Os pacientes foram randomizados para receber injeções subcutâneas diárias de liraglutida ou placebo, juntamente com 1000 a 2000 mg/dia de metformina.
A dose de liraglutida foi aumentada de 0,6 mg para 1,2 mg para 1,8 mg, ou dose máxima tolerada, durante uma fase de escalonamento de dose de 3 semanas, e depois mantida a uma dose estável.
Os pacientes que estavam inicialmente em uso de insulina basal continuaram recebendo nos grupos de liraglutida ou placebo, com ajuste de dose.
Todos os pacientes também receberam aconselhamento sobre dieta e exercício de acordo com os padrões locais.
Às 26 semanas, os pacientes foram desvendados.
Durante as 26 semanas seguintes, os pacientes do grupo placebo não receberam mais placebo, mas os do grupo liraglutida continuaram a receber liraglutida e todos os pacientes também receberam metformina com ou sem insulina basal. Os pacientes receberam tratamento de resgate pré-especificado com insulina, se necessário.
Pacientes nos grupos de liraglutida e placebo tiveram características basais semelhantes.
Em média, eles tinham 14,6 anos e 62% eram do sexo feminino. Perto da metade estavam matriculados na América do Norte (47%), e os demais estavam matriculados na Europa (34%), na Ásia (9%) ou em outro lugar (10%).
Cerca de dois terços eram brancos (65%) e os restantes eram asiáticos (13%), negros (12%), índios americanos ou nativos do Alasca (2,2%).
Eles tinham um índice de massa corporal (IMC) médio de 33,9 kg/m2 e um escore z de IMC de 2,94 (onde um escore z de IMC> 2 desvios padrão é equivalente a um IMC adulto> 30 kg/m2 e indica obesidade).
Sem perda de peso com liraglutida em adolescentes
O desfecho primário foi a média de HbA 1c em 26 semanas, que diminuiu em 0,64% no grupo liraglutida, mas aumentou em 0,42% no grupo placebo (P<0,001).
Naquela época, mais pacientes no grupo do liraglutida do que no grupo placebo tinham HbA1c <7% (64% vs 38%; P<0,001).
Da mesma forma, às 52 semanas, a HbA1c média diminuiu em 0,50% no grupo liraglutida, mas aumentou em 0,80% no grupo placebo (P<0,001).
Em ambos os momentos, a glicemia de jejum diminuiu mais no grupo liraglutida do que no grupo placebo.
“Uma descoberta inesperada deste estudo”, escrevem Tamborlane e colegas, “foi a falta de diferença entre os grupos no escore z do IMC ou no peso corporal na semana 26, uma descoberta que difere dos resultados dos ensaios em adultos”.
O escore z do IMC na semana 26 diminuiu em 0,25% no grupo liraglutida e em 0,21% no grupo placebo (P=0,39).
Isso pode ser porque apenas metade dos pacientes no grupo de liraglutida recebeu a dose completa de 1,8 mg/dia, os pesquisadores especulam, e também, o estudo incluiu um número relativamente pequeno de pacientes e as crianças ainda estavam crescendo.
“A falta de superioridade do liraglutida na redução do IMC e do peso é decepcionante e contrária aos dados de adultos”, observou Arslanian.
“Eu continuo curioso sobre isso, e me pergunto se mais pacientes receberam a dose mais alta, se isso pode ter sido diferente.”
Durante as 52 semanas, ocorreram eventos adversos em mais pacientes no grupo de liraglutida do que no grupo placebo (85% vs 81%).
Os eventos adversos mais comuns no grupo liraglutida, ocorrendo em 10% ou mais dos pacientes, foram náusea (29%), vômitos (26%), diarréia (23%), dor de cabeça (21%), dor abdominal (18%), nasofaringite (17%), tontura (12%) e gastroenterite (11%).
E mais de 5% dos pacientes no grupo de liraglutida tinham infecção respiratória superior, dispepsia, erupção cutânea, pirexia, diminuição do apetite e constipação.
Os eventos adversos mais comuns no grupo placebo foram nasofaringite (28%), cefaléia (19%), diarréia (16%), náusea (13%) e dor abdominal superior (12%).
“Semelhante aos estudos de diabetes tipo 2 em adultos”, disse Hobbs, “as queixas gastrointestinais leves foram a principal causa do aumento das taxas de eventos adversos com o liraglutida, e a maioria dos eventos adversos se resolveu com poucas conseqüências adversas”.
Hipoglicemia menor ocorreu em 24% dos pacientes no grupo liraglutida (e 10% no grupo placebo). Nenhum paciente no grupo de liraglutida e um no grupo de placebo tiveram hipoglicemia severa.
O estudo foi financiado pela Novo Nordisk. A Tamborlane informou ter recebido subvenções da Novo Nordisk e fora deste estudo, honorários de consultoria da AstraZeneca, Eli Lilly e Eisai, e subvenções da AstraZeneca, Boehringer Ingelheim e Takeda. As divulgações dos outros autores estão listadas no artigo. Arslanian atuou em um comitê de monitoramento de dados para a AstraZeneca, um conselho de monitoramento de segurança de dados para a Boehringer Ingelheim e conselhos consultivos para Eli Lilly, Novo Nordisk e Sanofi Aventis, e recebeu bolsas de pesquisa da Eli Lilly e da Novo Nordisk através de sua instituição.
N Engl J Med. Publicado on-line em 28 de abril de 2019. Artigo
Fonte: Medscape – Por Marlene Busko, em 28 de abril de 2019.