Preservar a função das células beta irá manter a homeostase da glicose e pode prevenir o diabetes.

A disfunção das células beta é fundamental para o desenvolvimento do diabetes e, muitas vezes, agravada pela resistência à insulina; glicose, no entanto, é um determinante crítico da função das células beta. Esta revisão enfoca os mecanismos envolvidos na disfunção das células beta e sua correlação com a homeostase da glicose e diabetes tipo 2.

Geralmente, Ilhotas de Langerhans, que consistem em células beta, células alfa, células delta, células épsilon e células do polipeptídeo pancreático (PP), estão sobrecarregadas com o papel principal de regular a homeostase da glicose. Sendo sensível à glicose, a célula beta sintetiza e secreta insulina como seu papel principal para manter os níveis de glicose circulante dentro do nível fisiológico. Assim, a glicose é o regulador mais potente para a função das células beta através da estimulação coordenada da transcrição do gene da insulina, da biossíntese de pró-insulina e da secreção de insulina.

Ao longo dos anos, a função das células beta se deteriora lentamente, mas de forma constante (2% ao ano) e precede evidentemente a diabetes . Aceleração significativa torna-se óbvia com o desenvolvimento de hiperglicemia e se deteriora, independentemente do regime terapêutico (Popa & Mota, 2013). 

Uma redução na massa de células beta, o estado de diferenciação das células beta está sendo atribuído ao aumento líquido da taxa de disfunção de células beta e morte, levando à progressão do diabetes tipo 2 (DM2) (Nicola et al., 2019). Exposição de células beta aos estressores celulares – Estresse oxidativo e inflamação mediados por citocinas, Inflamação induzida por ácidos graxos livres (AGL) periféricos, Inflamação de ilhotas induzidas por AGL saturados – podem perturbar a regulação de genes-chave envolvidos na manutenção da identidade e diminuir a população de células beta, o que contribui para a manifestação da disfunção das células beta.

No entanto, as disfunções iniciais da célula beta são mais propensas a refletir deficiências intrínsecas, enquanto as alterações aceleradas na função das células beta que ocorrem após o desenvolvimento de hiperglicemia evidente são atribuídas à glicolipotoxicidade – predisposição genética.

Sabe-se que a hiperglicemia de longo prazo e o aumento dos ácidos graxos têm efeitos deletérios no funcionamento das células beta. A coexistência de resistência à insulina e um histórico de predisposição genética e elevação dos níveis de glicose levam à diminuição da expressão do gene da insulina e da secreção de insulina, e à diminuição da atividade do promotor da insulina.

Vários mecanismos, tais como: estresse do retículo endoplasmático, disfunção mitocondrial e produção de espécies reativas de oxigênio, inflamação das ilhotas e aumento do polipeptídeo amilóide das ilhotas, são propostos para a disfunção das células beta induzida pela glicolipotoxicidade.

As proteínas secretoras e transmembranares recém-sintetizadas são montadas e dobradas em retículo endoplasmático (ER) e finalmente transportadas até seu destino para funcionar. Devido a vários estímulos e mutações genéticas, esta atividade de dobramento pode ser sobrecarregada, e muitas destas proteínas de ER ficam mal dobradas; o acúmulo destas proteínas mal enroladas induz o estresse do ER. No entanto, essas atividades de dobramento podem ser sobrecarregadas com a quantidade de proteínas importadas para o pronto-socorro, desencadeando uma via de sinalização (resposta protéica desdobrada -UPR), para se adaptar e responder ao estresse do ER. A hiperativação da via UPR para homeostase ER é o que desempenha um papel na disfunção das células β e morte visto em DT2.

As mitocôndrias das células beta desempenham um papel no processo de secreção de insulina. Eles sintetizam metabólitos que associam a detecção de glicose ao grânulo de insulina durante a exocitose e fornecem energia para apoiar a secreção de insulina. Morfologia anormal e função das mitocôndrias que ocorrem geralmente antes do início da hiperglicemia desempenham um papel na disfunção das células beta. Além disso, as espécies reativas de oxigênio (EROs) produzidas pelas mitocôndrias das células β durante o estresse metabólico ativam várias vias de resposta ao estresse. Através do início da peroxidação fosfolipídica nas células β, as ROS ativam a proteína desacopladora 2 (UCP2) que leva ao vazamento de prótons através da membrana interna da mitocôndria e reduzem a síntese de ATP das células β resultando em regulação negativa da secreção de insulina estimulada pela glicose. importante ligação entre obesidade, disfunção das células β e DM2. Mais ainda estresse oxidativo persistente medeia disfunção e falha de células beta por vários mecanismos, incluindo: diminuição da secreção de insulina, diminuição da expressão gênica da insulina, disfunção mitocondrial pela peroxidação dos fosfolipídios da membrana, inflamação das ilhotas devido à ativação da via NF-kB, acúmulo de lipídios das células beta e aumento do polipeptídeo amilóide das ilhotas.

A compreensão do mecanismo fisiopatológico da disfunção das células beta poderia ser uma opção importante para conhecer a história natural do DM2 e manter um controle glicêmico ideal.

 

Pontos Relevantes:

• A integridade normal das células beta potencializa a função das células beta, que é necessária para a demanda metabólica flutuante de insulina – hiperglicemia persistente e hipoestimulação podem exaurir as células beta e limitar sua resposta às excursões hiperglicêmicas, respectivamente.
• Níveis crescentes de glicose, ácidos graxos livres e deterioração no equilíbrio metabólico aumentam a disfunção das células beta, o que eventualmente leva à apoptose de células beta.
• A compreensão clara do mecanismo da disfunção das células beta é importante para auxiliar o desenvolvimento de novas e mais eficazes estratégias de controle do diabetes.

Referências:

Simona Popa e Maria Mota “Função Beta-Celular e Fracasso no Diabetes Tipo 2, Diabetes Tipo 2” Kazuko Masuo, IntechOpen, 26, junho de 2013, doi; 10,5772 / 56467.

Nicola Jeffery, et al., “Os estressores celulares podem alterar as proporções de células hormonais das ilhotas pela moderação de padrões de splicing alternativos” Human Molecular Genetics, 17, May, 2019, ddz094, https://doi.org/10.1093/hmg/ddz094

Fonte: Diabetes in Control, 6 de agosto de 2019