O Comitê Consultivo para Drogas Endocrinológicas e Metabólicas do FDA votou por 14 a 2 contra a aprovação de uma aplicação suplementar de novo medicamento para o inibidor da SGLT2,  empagliflozina 2,5 mg como medicamento oral auxiliar à terapia com insulina para adultos com diabetes tipo 1, com membros do comitê alegando incerteza sobre a adjudicação de cetoacidose diabética e a falta de dados adequados para apoiar evidências de segurança e eficácia.

A dose proposta é inferior às doses atualmente aprovadas de 10 mg e 25 mg de empagliflozina (Jardiance, Boehringer Ingelheim ) para diabetes tipo 2. Em materiais informativos submetidos à FDA esta semana, a Boehringer Ingelheim afirmou que a dose proposta de empagliflozina 2,5 mg específica para diabetes tipo 1 oferece eficácia comparável ao pramlintide de terapia adjuvante aprovado (Symlin, AstraZeneca), com menor risco de cetoacidose diabética (CAD) quando comparado com doses mais altas.

Os membros do comitê, no entanto, observaram repetidamente que as evidências apresentadas para apoiar a aprovação de uma dose específica do diabetes tipo 1 do medicamento levantavam questões sobre segurança e eficácia, com resultados baseados em um estudo controlado randomizado de 26 semanas com 482 participantes designados para empagliflozina 2,5 mg ou placebo.

“É importante enfatizar que devemos aos pacientes com diabetes tipo 1 fazer isso corretamente e fornecer evidências suficientes para saber que estamos oferecendo a eles um benefício e para caracterizar bem os riscos, e acho que fazendo um estudo com 241 pacientes [em cada braço] provavelmente não atende a esse padrão ”, disse Brendan M. Everett, MD, MPH, FACC, FAHA, professor assistente de medicina e diretor do serviço de internação em cardiologia geral do Brigham and Women’s Hospital e da Harvard Medical School. após o seu voto “não”.

“É por respeito a eles que votei não”, disse Everett.

Potenciais ” pequenos ” benefícios 

A insulina e o pramlintide são os únicos medicamentos atualmente aprovados para o tratamento do diabetes tipo 1 nos Estados Unidos. As recomendações do painel consultivo não são vinculativas, embora o FDA frequentemente siga suas sugestões.

Em seus materiais informativos, a Boehringer Ingelheim observou que inicialmente pretendia registrar as duas doses mais altas para diabetes tipo 1, e o programa de desenvolvimento clínico foi desenvolvido com esse objetivo, investigando a empagliflozina 10 mg e 25 mg em dois ensaios de fase 3. A empresa também investigou a dose mais baixa de 2,5 mg, com base em uma recomendação da FDA no estudo EASE-3.

“O FDA observou ‘preocupações de segurança específicas para pacientes com diabetes tipo 1 que podem justificar a exploração de uma dose mais baixa'”, escreveu a empresa em um sumário executivo.

“A agência também destacou que ‘esperamos que o risco-benefício nessa população seja diferente do que na população com diabetes tipo 2 e não tenha certeza de que as doses aprovadas para diabetes tipo 2 sejam ideais para o diabetes tipo 1’.”

A empresa afirmou que todas as três doses de empagliflozina apresentaram um perfil risco-benefício positivo; no entanto, a dose de 2,5 mg surgiu com o perfil mais favorável para os pacientes com diabetes tipo 1, com menor risco de CAD quando comparada às doses mais altas. A dose de 2,5 mg produziu reduções de HbA1c na faixa de 0,3%, comparáveis ​​à pramlintida, bem como uma redução média de 1,8 kg no peso corporal e uma redução de 2,1 mm Hg na pressão arterial sistólica, sem risco aumentado de hipoglicemia.

No entanto, ao discutir a eficácia estatística do medicamento, o FDA afirmou que a diferença estatisticamente significante de HbA1c entre –0,26% foi atribuída a um aumento de 0,2% HbA1c no grupo placebo e uma diminuição de –0,05% na empagliflozina 2,5 mg grupo. Além disso, o “benefício numericamente pequeno” na redução do peso corporal e na redução da PA sistólica não aumentou para significância, e não houve benefício na redução de eventos hipoglicêmicos.

“Esses benefícios potenciais para a empagliflozina 2,5 mg do estudo EASE-3 são pequenos em magnitude, e o paciente médio estava na faixa não hipertensiva e não obesa na linha de base; portanto, a relevância clínica é incerta ”, afirmou a FDA em materiais informativos antes da reunião.

Necessidade de opções

Kashif Munir, MD, professor associado de medicina e vice-chefe da divisão de endocrinologia, diabetes e nutrição da Escola de Medicina da Universidade de Maryland, em Baltimore, que votou a favor da recomendação de aprovação, disse que os resultados são o que ele esperava ver.

“Não achei que esse julgamento fosse uma surpresa, mesmo que não fosse tão grande quanto queríamos ou contanto que quiséssemos”, disse Munir após a votação. “Definitivamente, existe um papel para esses medicamentos. Eu mesmo os uso para pessoas com diabetes tipo 1. Usar uma dose mais baixa sacrificando alguma eficácia, ajudando com o fim da segurança das coisas, é um caminho sábio a seguir. ”

O FDA também declarou que não houve desequilíbrio nos eventos de CAD entre os participantes tratados com empagliflozina 2,5 mg e placebo, mas a agência enfatizou a importância de avaliar a gravidade do caso.

“Alguns dados sugerem que os eventos de CAD em pacientes tratados com inibidores da SGLT2 podem ter um diagnóstico atrasado devido à sua apresentação atípica (‘euglicêmica’), o que pode ter resultado em um caso mais grave na época do diagnóstico”, escreveu a agência.

Em comunicado divulgado logo após a votação, Mohamed Eid, MD, MPH, MHA, vice-presidente de desenvolvimento clínico e assuntos médicos, cardio-metabolismo e medicina respiratória da Boehringer Ingelheim, disse que a reunião elevou a discussão sobre os desafios do gerenciamento da glicose no sangue para aqueles com diabetes tipo 1 e a necessidade de novas opções de tratamento.

“Continuamos acreditando que a totalidade dos dados do programa EASE indica um perfil benefício-risco favorável para a empagliflozina 2,5 mg como adjuvante à insulina em adultos com diabetes tipo 1 e esperamos continuar trabalhando com o FDA neste processo de revisão, Eid disse no comunicado.

O FDA hesita em aceitar terapias inibidoras da SGLT nos Estados Unidos para diabetes tipo 1. Em janeiro, o comitê votou 8-8 na decisão de recomendar a aprovação de um NDA para sotagliflozina oral (Zynquista, Sanofi e Lexicon), um primeiro inibidor duplo de SGLT1 e SGLT2 de primeira classe para diabetes tipo 1. Na época, vários membros do comitê expressaram preocupações sobre um risco observado na CAD e pediram uma estratégia de avaliação e mitigação de riscos se a terapia fosse aprovada. Em março, o FDA rejeitou a sotagliflozina . Em julho, a agência se recusou a expandir a indicação de outro inibidor da SGLT2, a dapagliflozina (Farxiga, AstraZeneca), para uso no diabetes tipo 1.

Fonte: Weekly highlights from Endocrine Today-Por: Regina Schaffer, 16/11/2019

 Referências:

Informações da Boehringer Ingelheim. Disponível em: https://www.fda.gov/media/132424/download .

Informações da FDA. Disponível em: https://www.fda.gov/media/132422/download .