Um Ensaio Clínico Randomizado e Adaptável à Resposta

Background:

A suplementação de vitamina D pode prevenir quedas em idosos, mas as evidências são inconsistentes, possivelmente devido às diferenças de dosagem.

Objetivos:

Comparar os efeitos de 4 doses de suplementos de vitamina D3 nas quedas.

Projeto:

Ensaio bayesiano, adaptativo de resposta, randomizado de 2 estágios.

Configuração:

2 unidades de pesquisa de base comunitária.

Participantes:

688 participantes, com 70 anos ou mais, com risco elevado de queda e nível sérico de 25-hidroxivitamina D [25- (OH) D] de 25 a 72,5 nmol / L.

Intervenção:

200 (controle), 1000, 2000 ou 4000 UI de vitamina D3 por dia. Durante o estágio de determinação da dose, os participantes foram aleatoriamente designados para 1 das 4 doses de vitamina D3, e a melhor dose sem controle para prevenir quedas foi determinada. Após a determinação da dose, os participantes previamente designados para receber doses sem controle receberam a melhor dose, e os novos inscritos foram designados aleatoriamente para receber 200 UI / d ou a melhor dose.

Medidas:

Tempo para a primeira queda ou morte em 2 anos (desfecho primário).

Resultados:

Durante o estágio de determinação da dose, as taxas de desfecho primário foram maiores para as doses de 2.000 e 4.000 IU / d do que para a dose de 1.000 IU / d, que foi selecionada como a melhor dose (probabilidade posterior de ser a melhor, 0,90).

No estágio de confirmação, as taxas de eventos não foram significativamente diferentes entre os participantes com experiência em receber a melhor dose (eventos e tempo de observação limitados ao período em que estavam recebendo 1000 IU / d; n = 308) e aqueles designados aleatoriamente para receber 200 IU / d (n = 339) (razão de risco [HR], 0,94 [IC 95%, 0,76 a 1,15]; P = 0,54).

A análise de quedas com resultados adversos sugeriu maior risco no grupo de experiência com a melhor dose em relação ao grupo de 200 IU / d (queda grave: HR, 1,87 [CI, 1,03 a 3,41]; queda com hospitalização: HR, 2,48 [ CI, 1,13 a 5,46]).

Limitações:

O grupo controle recebeu 200 UI de vitamina D3 por dia, não um placebo.

A descoberta da dose terminou antes que os limites pré-especificados para a suspensão da dose e a seleção da dose fossem atingidos.

Conclusão:

Em idosos com risco elevado de queda e baixos níveis séricos de 25- (OH) D, a suplementação de vitamina D3 em doses de 1000 UI / d ou mais não evitou quedas em comparação com 200 UI / d. Várias análises levantaram questões de segurança sobre doses de vitamina D3 de 1000 UI / d ou mais.

INTRODUÇÃO:

O ônus para a saúde pública das quedas entre idosos é substancial.

Ensaios randomizados e outros estudos sugerem que os suplementos de vitamina D podem reduzir o risco de quedas em idosos, potencialmente melhorando a função do músculo esquelético.

No entanto, as evidências têm sido inconsistentes, possivelmente por causa das diferenças nas doses de vitamina D, modos de administração e outras características do projeto.

Nos primeiros ensaios e meta-análises, os suplementos de vitamina D pareceram reduzir o risco de queda em aproximadamente 20%.

Outros estudos não documentaram nenhum efeito e 1 estudo descobriu que a vitamina D administrada em uma dose em bolus anual (500.000 UI) pode aumentar o risco de queda.

Dadas essas evidências, algumas organizações e a Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA de 2012 recomendaram suplementos de vitamina D para prevenir quedas em adultos mais velhos, enquanto um painel do Instituto de Medicina concluiu que as evidências eram insuficientes para fazer uma recomendação.

Neste contexto, em 2013, o Instituto Nacional de Envelhecimento (NIA) emitiu um pedido de pedidos de um ensaio adaptativo para avaliar a relação dose-resposta e a eficácia potencial da suplementação de vitamina D para a prevenção de quedas (concessão RFA-AG-14-001).

O NIA financiou o STURDY (Estudo para compreender a redução de quedas e a vitamina D emvocê), um estudo bayesiano de resposta adaptativa e randomizado de 2 estágios.

A hipótese primária era que a suplementação de vitamina D em altas doses reduziria o risco de quedas.

DISCUSSÃO:

Este ensaio de resposta adaptativa de 2 estágios comparou 3 doses de suplemento de vitamina D com uma dose de 200 UI / d em adultos mais velhos com risco elevado de queda e baixos níveis séricos de vitamina D.

Durante o estágio de determinação da dose, 1000 IU / d teve uma taxa de desfecho primário menor do que 2000 e 4000 IU / d.

Durante o estágio de confirmação, as taxas de eventos de desfecho primário não diferiram significativamente entre os grupos de experiência com a melhor dose e 200-IU / d; as análises de sensibilidade e subgrupos deram resultados consistentes.

Nenhuma das análises de estágio confirmatório encontrou um benefício de doses de 1000 IU / d ou mais em comparação com 200 IU / d.

Em vez disso, a primeira queda séria e a primeira queda com hospitalização ocorreram com mais frequência nos grupos que receberam 1000 UI / d ou mais do que no grupo de 200 UI / d.

Descobertas de que a vitamina D em altas doses pode aumentar o risco de queda ajudam a explicar a heterogeneidade nos resultados de estudos anteriores.

No início deste julgamento, as evidências eram inconsistentes.

Enquanto o estudo estava em andamento, uma meta-análise atualizada concluiu que os suplementos de vitamina D não previnem quedas.

Dois estudos documentaram que os suplementos de vitamina D em altas doses aumentaram o risco de queda (e potencialmente fraturas ), e 1 estudo relatou uma relação em forma de U de quedas com doses de vitamina D e níveis de 25- (OH) D.

Consequentemente, os dados do nosso estágio de determinação da dose e as evidências de estudos recentes indicam que os resultados inconsistentes de estudos anteriores sobre os efeitos da vitamina D nas quedas podem ter resultado de efeitos diferenciais nas doses de vitamina D por dosagens.

Os pontos fortes deste ensaio foram sua população diversificada; altas taxas de adesão e seguimento; procedimentos rigorosos de verificação de queda; e inscrição de uma população de alto risco com baixos níveis de 25- (OH) D, incluindo participantes negros e pessoas com sobrepeso ou obesas, que normalmente têm baixos níveis de 25- (OH) D.

Este ensaio teve limitações.

Primeiro, o grupo de controle recebeu 200 UI de vitamina D por dia, não um comprimido de placebo.

Se 200 UI / d tem algum efeito sobre o risco de queda é incerto.

Apenas 1 ensaio testou o efeito de 200 UI / d versus placebo, e apenas 26 e 25 participantes foram aleatoriamente designados para esses 2 grupos, respectivamente.

Em segundo lugar, as pessoas que receberam até 1000 UI de suplementos de vitamina D por dia foram inscritas, embora tivessem baixos níveis basais de 25- (OH) D.

Terceiro, o resultado primário foi autorrelatado; entretanto, calendários mensais, contatos trimestrais e relatórios telefônicos ad hoc são uma abordagem padrão aceita para determinar quedas.

Quarto, os participantes tinham 70 anos ou mais e tinham alto risco de quedas.

Os resultados podem não ser generalizáveis ​​para outras populações.

Quinto, um projeto adaptativo de resposta apresenta vantagens em comparação com um projeto não adaptativo.

Por exemplo, como a evidência de uma taxa de eventos mais alta surgiu nos grupos de 2.000 e 4.000 IU / d, o design adaptativo de resposta designou menos participantes para esses grupos de dose.

Embora a atribuição de mais participantes para a melhor dose (e menos para as doses menos eficazes) seja um ponto forte do design adaptativo de resposta, a compensação é reduzida, os grupos de 2.000 e 4.000 IU / d foram interrompidos e 1000 IU / d foi declarada a melhor dose, em parte por questões de segurança a precisão para estimar tamanhos de efeito para as doses perdidas em comparação com um projeto sem adaptação.

Sexto, o plano de análise foi inconsistente em afirmar se a análise de eficácia primária foi baseada em doses mais altas combinadas ou na experiência de receber a melhor dose; no entanto, todas as variações na análise de eficácia primária levaram à mesma conclusão.

Sétimo, a condução do estudo incluiu desvios do plano de análise do estudo.

Embora os limites prescritos não tenham sido cumpridos, as atribuições aleatórias para

Embora essas decisões do DSMB sejam desvios do protocolo, elas eram consistentes com a responsabilidade do conselho de proteger a segurança dos participantes.

Por último, o julgamento foi interrompido precocemente com base em análises de poder condicional que não foram pré-especificadas.

No entanto, todas as análises de potência condicional documentaram uma probabilidade extremamente baixa de o estudo demonstrar um benefício de doses de 1000 IU / d ou mais versus 200 IU / d.

Este ensaio tem implicações para pacientes, médicos e legisladores.

O estudo não encontrou nenhum efeito benéfico na prevenção de quedas com a suplementação de vitamina D em doses de 1000 UI / d ou mais em comparação com 200 UI / d.

Essa descoberta apóia as diretrizes, incluindo as da Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA de 2018, que reverteu sua recomendação de 2012 e agora não recomenda a suplementação de vitamina D para prevenção de quedas em idosos sem osteoporose ou deficiência de vitamina D.

Este estudo sugere ainda uma falta de benefício em pessoas com níveis de 25- (OH) D de 25 a 72,5 nmol / L.

Se as doses suplementares de 2.000 ou 4.000 IU / d aumentam o risco de queda em comparação com 1.000 IU / d, ainda não está claro.

No contexto de outros relatórios de aumento do risco de queda devido à suplementação de vitamina D em altas doses, os formuladores de políticas devem reavaliar o limite superior de dose considerado seguro, especialmente devido ao uso disseminado de suplementação de vitamina D igual ou superior a 1000 UI / d.

Em conclusão, em pessoas idosas com risco elevado de queda e baixos níveis séricos de 25- (OH) D, a suplementação de vitamina D em altas doses (1000 IU / d) não evitou quedas em comparação com 200 IU / d.

Várias análises levantam questões de segurança sobre as doses de vitamina D3 de 1000 UI / d e superiores.

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