Outro Agente Antidiabético Oral Combinado

Outro Agente Antidiabético Oral Combinado

A terapia dupla e tripla ficou um pouco mais fácil com o Steglujan, que combina os mecanismos de um inibidor do SGLT2, a ertugliflozina, e um inibidor da DPP-4, a sitagliptina. 

Muitos pacientes com diabetes lutam para alcançar o controle glicêmico, apesar do tratamento com metformina, particularmente aqueles com níveis mais elevados de HbA1c. Desde o desenvolvimento do co-transportador de sódio-glicose 2 (SGTL2) e inibidores da dipeptidil peptidase-4 (DPP-4), houve muitos avanços na otimização da terapia antidiabética em pacientes não controlados apenas com metformina. A adesão à terapia oral dupla e tripla, entretanto, continua sendo um problema. 

Uma nova droga,  Steglujan, combina os mecanismos complementares de um inibidor de SGLT2, ertugliflozina, e um inibidor de DPP-4, sitagliptina, para alcançar maior controle glicêmico com menos comprimidos. A ertugliflozina reduz a reabsorção de glicose do lúmen tubular, aumentando assim a excreção de glicose. Em contraste, a sitagliptina atua inibindo a enzima DPP-4 responsável pela degradação de incretinas, como o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o polipeptídeo insulinotrópico dependente de glicose (GIP), resultando em maior síntese e liberação de insulina. Steglujan  está disponível em duas dosagens: comprimidos de ertugliflozina 5 mg / sitagliptina 100 mg ou comprimidos de ertugliflozina 15 mg / sitagliptina 100 mg. Este comprimido combinado é indicado como um complemento à dieta e exercícios em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2). 

Extensas pesquisas e experiência clínica estabeleceram a eficácia dos inibidores DPP-4. Quando utilizado como monoterapia, esta classe de droga  pode reduzir os níveis de HbA1c em 0,5 a 1%. Os inibidores da DPP-4, como a sitagliptina, têm perfis de efeitos colaterais favoráveis ​​com baixo  risco de hipoglicemia e aumento de peso Da mesma forma, os inibidores de SGLT2 mostraram resultados promissores em estudos recentes. Os pacientes que tomam inibidores do SGLT2 como monoterapia podem apresentar reduções nos níveis de HbA1c de até 1%. 

A Agência Canadense de Drogas e Tecnologias em Saúde (CADTH) publicou uma revisão sistemática dos efeitos benéficos e prejudiciais de comprimidos de ertugliflozina 5 mg e 15 mg no controle glicêmico em pacientes adultos com DM2. Os dados eram obtido a partir de cinco grandes ensaios de drogas. Os estudos foram cada fase três ensaios clínicos randomizados patrocinados pela Merck Sharp & Dohme Corp., em colaboração com a Pfizer Inc.

Em termos de eficácia, a monoterapia com ertugliflozina foi associada a reduções significativas em HbA1c versus placebo. Quando adicionado à metformina, as reduções foram ainda  mais significativas . Os ensaios VERTIS MONO e VERTIS MET mostraram controle glicêmico melhorado, peso corporal reduzido e pressão arterial mais baixa nos grupos de ertugliflozina (independentemente da força) com ou sem metformina em  comparação com placebo ou metformina sozinha. Ambos os estudos, no entanto, indicaram um risco aumentado de infecções micóticas genitais em pacientes que tomam ertugliflozina.  

Os pesquisadores nos estudos VERTIS SITA encontraram maiores reduções nos níveis de HbA1c em pacientes em terapias contendo ertugliflozina / sitagliptina. O estudo SITA1 avaliou a segurança e eficácia da co-iniciação de ertugliflozina e sitagliptina 100 mg em pacientes com DM2 não controlada com dieta e exercícios. Os pacientes foram randomizados em uma proporção de 1: 1: 1 para receber ertugliflozina 5 mg mais sitagliptina 100 mg (E5 / S100), ertugliflozina 15 mg mais sitagliptina 100 mg (E15 / S100) ou placebo. O euA alteração média do quadrado leste na HbA1c da linha de base foi tomada na semana 26 para todos os 291 pacientes incluídos. As alterações de HbA1c para placebo, E5 / S100 e E15 / S100 foram -0,4% (-0,7, -0,2), -1,6% (-1,8, -1,4) e -1,7% (-1,9, -1,5), respectivamente. Surpreendentemente, uma porcentagem maior de pacientes atingiu HbA1c <7% no grupo E5 / S100 do que no grupo E15 / S100 (35,7% vs. 31,3%). O estudo SITA2 demonstrou  que a ertugliflozina adicionada à metformina e a sitagliptina tiveram maior controle glicêmico, peso corporal e redução da pressão arterial em comparação à  combinação de metformina sitagliptina. Finalmente, o ensaio VERTIS FATORIAL comparado a  Efeito do inibidor de terapia de combinao de DPP-4 e SGLT2 adicionada a metformina com  cada agente do indivíduo  agente. 

Como esperado, os resultados mostraram uma maior redução na HbA1c com a coadministração de ertugliflozina e sitagliptina e uma maior porcentagem de pacientes atingindo HbA1c <7%. O estudo VERTIS CV analisou os efeitos da ertugliflozina no sistema cardiovascular. Os resultados indicaram que a empagliflozina não aumentou o risco de ataque cardíaco, acidente vascular cerebral ou morte cardíaca em pacientes com diabetes tipo 2. Todos os estudos encontraram uma taxa mais alta de infecções micóticas em pacientes em uso de terapia com SGLT2. No entanto, a frequência relativa de eventos adversos foi semelhante entre todos os grupos.  

Embora os  resultados dos estudos VERTIS sejam em sua maioria positivos, o CADTH observa que, devido à frequência de resgate e descontinuação precoce nos grupos de placebo e ertugliflozina, os efeitos reais do tratamento para ertugliflozina podem ser superestimados. 

Outras limitações incluem a falta de eficácias comparativas entre estes e outros inibidores DPP-4 e SGLT2 e outros agentes antidiabéticos orais. Nenhuma nova preocupação de segurança foi levantada em relação a qualquer uma das drogas; no entanto, a curta duração dos ensaios VERTIS pode não  detectar efeitos colaterais raros. Ao equilibrar os riscos e benefícios do controle glicêmico, uma abordagem centrada no paciente requer inúmeras considerações. Uma delas é a consequência de efeitos adversos. Infecções do trato geniturinário, hipovolemia, fraturas, amputações de membros inferiores e cetoacidose diabética euglicêmica foram relatadas com inibidores de SGLT2. Alguns relatos de pancreatite aguda com inibidores da DPP4 também suscitam preocupação. 

De acordo com a bula,  Steglujan  não é indicado para tratar  diabetes tipo 1 ou cetoacidose diabética. Não foi estudado em pacientes com história de pancreatite. Steglujan também é contradito em pacientes com insuficiência renal grave ou doença renal em estágio terminal, pacientes em diálise ou uma história de reações de hipersensibilidade graves a qualquer um dos componentes. 

Pontos Relevantes: 

  • Os pacientes que tomaram ertugliflozina / sitagliptina como um complemento à metformina tiveram maior controle de HbA1C do que a metformina isoladamente. 
  • Os doentes a tomar ertugliflozina / sitagliptina apresentam um risco aumentado de desenvolver infecções micóticas genitais. 
  • Não houve aumento significativo do risco de quaisquer outros efeitos adversos em pacientes em terapia combinada ertugliflozina / sitagliptina em  vez de  monoterapia. 

 

Ertugliflozin and Sitagliptin. Lexi-Drugs. Hudson, OH: Lexi-Comp, Inc. [Updated June 20, 2020; AccessedJune 29.

 Rosenstock J, Frias J, Páll D, et al. Effect of ertugliflozin on glucose control, body weight, blood pressure, and bone density in type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy (VERTIS MET) Diabetes Obes Metab 

Fonte: DIABETES IN CONTROL , 24 de outubro de 2020

Editor: Steve Freed, R.PH., CDE
Autor: Melinda Rodriguez, PharmD Candidate 2021, Lake Erie College of Osteopathic Medicine – L | E | C | O | M School of Pharmacy
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