Semana do Rim 2020 : Novo Medicamento Retarda a Progressão da Doença Renal Diabética

Semana do Rim 2020 : Novo Medicamento Retarda a Progressão da Doença Renal Diabética

Para pacientes com doença renal diabética, a Finerenona, um agente de uma nova classe de antagonistas seletivos do receptor mineralocorticoide não esteroidal, levou a reduções significativas nos resultados renais adversos combinados e nos resultados cardiovasculares adversos combinados no estudo FIDELIO-DKD principal .

E os resultados de segurança mostraram um bom nível de tolerabilidade. A taxa de hipercalemia foi maior com a finerenona do que com o placebo, mas a taxa de descontinuação do medicamento devido ao potássio elevado foi menor do que a observada com a espironolactona, um antagonista do receptor mineralocorticóide esteróide (MRA).

“Uma droga ideal não causaria hipercalemia, mas o risco absoluto que vimos é uma fração do que vemos com a espironolactona nesta população de pacientes vulneráveis”, disse Rajiv Agarwal, MD, da Escola de Medicina da Universidade de Indiana em Indianápolis, durante uma entrevista coletiva .

Após um acompanhamento médio de 2,6 anos, a finerenona foi associada a uma redução absoluta de 3,4% na taxa de eventos renais adversos combinados, o desfecho primário do estudo, que compreendia insuficiência renal, morte renal e uma queda na taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) de pelo menos 40% da linha de base. Isso produziu uma redução significativa do risco relativo de 18%, com um número necessário para tratar de 32 para prevenir um desses eventos, Agarwal relatou na Semana do Rim 2020. Os resultados do estudo FIDELIO-DKD foram publicados simultaneamente no New England Journal of Medicine .

FIDELIO-DKD avaliou 5734 pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica em mais de 1000 locais em 48 países, incluindo os Estados Unidos, de 2015 a 2018. Na coorte do estudo, a idade média era pouco mais de 65 anos, sangue sistólico basal médio a pressão era de 138 mm Hg, a duração média do diabetes era de quase 17 anos, a A1c basal média era de 7,7% e menos de 5% dos pacientes eram negros, 25% eram asiáticos e cerca de 63% eram brancos.

Uma Sugestão de Hipercalemia Menos Grave

A finerenona foi bem tolerada pelos participantes e os resultados sugerem que ela causou hipercalemia clinicamente menos significativa do que a espironolactona, a ARM mais estabelecida e amplamente utilizada.

Como todos os medicamentos MRA, a finerenona levou a um aumento no potássio sérico em todos os subgrupos de pacientes – neste caso 0,2 mmol / L – ao contrário do placebo, disse Agarwal.

A incidência geral de hipercalemia foi de 16% nos 2.827 pacientes avaliáveis ​​no grupo da finerenona e 8% nos 2.831 pacientes avaliáveis ​​no grupo do placebo. Menos de 10% dos pacientes no estudo receberam um agente de ligação de potássio.

A taxa de hipercalemia que levou à descontinuação do tratamento foi maior no grupo da finerenona do que no grupo do placebo (2,3% vs 0,9%).

Essa taxa de 2,3% é 10 vezes menor do que a taxa de 23,0% de descontinuação do tratamento relacionado à hipercalemia em pacientes que receberam espironolactona e nenhum agente de ligação de potássio, disse Agarwal, citando um estudo anterior no qual ele estava envolvido.

“O risco de hipercalemia é claramente aumentado com a finerenona em comparação com o placebo e, na ausência de estudos comparativos, é difícil saber como ela se compara à espironolactona ou eplerenona [Inspra]”, os outros agentes da classe MRA, disse Mikhail N. Kosiborod, MD, da Escola de Medicina da Universidade de Missouri em Kansas City.

“As taxas de hipercalemia observadas no FIDELIO-DKD foram em geral comparáveis ​​ao que esperaríamos da eplerenona. Mas a taxa de hipercalemia grave foi bastante baixa com a finerenona, o que é tranquilizador”, disse Kosiborod ao Medscape Medical News .

E o perfil de efeitos adversos mostrou que a finerenona “é tão segura quanto você poderia esperar de um MRA”, disse Janani Rangaswami, MD, do Einstein Medical Center, na Filadélfia.

A taxa de hipercalemia deve ser interpretada no contexto do alto risco que os pacientes inscritos enfrentam, visto que todos eles tinham doença renal diabética moderada a grave com albuminúria e, em alguns casos, taxas de eTFG tão baixas quanto 25 mL / min por 1,73m 2 , ela explicou. Além disso, todos os pacientes estavam em tratamento tolerado ao máximo com um inibidor da enzima de conversão da angiotensina ou um bloqueador do receptor da angiotensina para inibir o sistema renina-angiotensina (SRA).

“Considerando esse histórico, é um perfil de evento adverso muito aceitável”, disse Rangaswami ao Medscape Medical News .

Mais de 99% dos pacientes em FIDELIO-DKD estavam em um inibidor de RAS, mas menos de 5% estavam em um inibidor do cotransportador de glicose de sódio 2 (SGLT2) no início do estudo, e menos de 10% iniciaram esta classe de drogas durante o curso do estude.

Apesar disso, Kosiborod e Rangaswami estão entusiasmados com a perspectiva de usar os três medicamentos em combinação para maximizar os benefícios renais e cardiovasculares em pacientes do tipo FIDELIO-DKD. Resultados recentes do estudo CREDENCE da canagliflozina (Invokana) e do estudo DAPA-CKD da dapagluflozina (Farxiga) estabeleceram os inibidores de SGLT2 – pelo menos aqueles dois – como agentes principais para pacientes com doença renal crônica.

O tratamento duplo com um inibidor de RAS e um inibidor de SGLT2 está “claramente estabelecido” para pacientes com doença renal diabética, disse Agarwal.

“Após CREDENCE, DAPA-CKD, e agora FIDELIO-DKD, precisamos considerar seriamente a terapia tripla como o futuro do tratamento para doença renal diabética, para prevenir complicações cardiovasculares e renais”, disse Kosiborod. A abordagem irá imitar a terapia multidroga que agora é padrão para pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (HFrEF). Mas ele alertou que esta combinação tripla precisa de mais testes.

“A terapia tripla será o padrão de tratamento” para pacientes com doença renal diabética, concordou Rangaswami, mas ela advertiu que atualmente não expandirá a população-alvo de finerenona para pacientes sem diabetes tipo 2 ou para pacientes sem o nível de albuminúria necessário para entrada no FIDELIO-DKD: pelo menos 30 mg / g de creatinina por dia. E os pacientes com ICFr foram excluídos do FIDELIO-DKD, de modo que a limitação do uso da finerenona deve permanecer por enquanto, acrescentou ela.

Rangaswami disse estar otimista sobre a eficácia potencial da finerenona adicionada a um inibidor de SGLT2 por causa da probabilidade de que as duas classes de drogas funcionem de maneiras diferentes, mas complementares. Os inibidores de SGLT2 parecem exercer seus efeitos protetores renais principalmente por meio de efeitos hemodinâmicos, enquanto é provável que a finerenona exerça seus efeitos amplamente como um agente antiinflamatório e antifibrótico, ela especulou. Os resultados do FIDELIO-DKD parecem descartar qualquer efeito importante da finerenona na redução da pressão arterial porque a pressão sistólica média caiu apenas cerca de 2 mm Hg no grupo de tratamento.

“Os benefícios da finerenona para os resultados cardiorrenais são substanciais e clinicamente significativos”, disse Kosiborod. “Não podemos presumir que outros MRAs, como a espironolactona, proporcionem benefícios semelhantes”, advertiu ele, mas os resultados são “uma notícia muito boa para pacientes com diabetes tipo 2 e doença renal crônica. Agora temos outra intervenção eficaz com um mecanismo diferente de açao.”

O FIDELIO-DKD foi patrocinado pela Bayer, a empresa que desenvolve a finerenona (BAY 94-8862). Agarwal foi consultor e recebeu honorários da Bayer e de várias outras empresas. Kosiborod foi consultor da Bayer e da AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Jansse, Merck e Vifor; e recebeu financiamento para pesquisa da AstraZeneca e Boehringer Ingelheim. Rangaswami não divulgou relações financeiras relevantes.

Kidney Week 2020: Reunião Anual da American Society of Nephrology: Abstract FR-OR51. Apresentado em 23 de outubro de 2020.

Fonte : Medscape – Medical News – Notícias da Conferência > KidneyWeek 2020 

Por: Mitchel L. Zoler, PhD, 23 de outubro de 2020

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