A Evolução da Terapia com Metformina Através das Décadas

Estudos como o Ensaio de Controle de Diabetes e Complicações (DCCT) e seu acompanhamento pós-aleatorização de Epidemiologia de Diabetes (EDIC) estabeleceram que o risco de complicações cardiovasculares e microvasculares em pacientes com Diabetes Tipo 1 pode ser mitigado com rigoroso controle de glicose. No entanto, manter os níveis de glicose no sangue dentro do alcance da meta continua a ser difícil para os pacientes alcançar. O DCCT demonstrou que à medida que os objetivos de HbA1c são abordados, a incidência de hipoglicemia aumenta exponencialmente. O risco e o medo associados à hipoglicemia é um fator chave nas dificuldades do paciente e do profissional em atingir os níveis alvo de glicose no sangue. Como tal, os prestadores de cuidados de saúde erguem o lado do cuidado ao estabelecer metas para seus pacientes.

Outra questão enfrentada pelos pacientes com Diabetes Tipo 1 é a prevalência do aumento de peso induzido pela insulina e a eventual resistência à insulina e a necessidade de doses mais elevadas de insulina aumentam. Os pacientes geralmente experimentam aumento da pressão arterial e níveis de colesterol LDL como consequência. Devido a estes desafios, as terapias não insulínicas emergiram como possíveis soluções para pacientes com Diabetes Tipo 1. Na sequência do UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) publicado em 1998, o mundo foi introduzido no cloridrato de metformina como uma opção segura para todos os pacientes com Diabetes Tipo 2 e já não era reservado apenas para pacientes obesos. O UKPDS demonstrou que pacientes obesos com Diabetes Tipo 2 ganharam menos peso em comparação com outras opções de medicação oral¹. Devido a essas descobertas, mais profissionais de saúde estão prescrevendo cloridrato de Metformina como uma terapia adjuvante fora do rótulo (sem indicação clássica) para seus pacientes com Diabetes Tipo 1.

Os pesquisadores avaliaram o uso de Metformina como uma opção de tratamento para pacientes com Diabetes Tipo 1 de pequenos estudos que remontam aos anos 80 para o estudo mais recente de Reducing with MetfOrmin Vascular Adverss Adversas (REMOVAL). A partir de meados da década de 1980, os pesquisadores da França realizaram um pequeno teste de crossover controlado por placebo duplo-cego. A Metformina foi adicionada ao regime de insulina de 10 pacientes não obesos com Diabetes Tipo 1 por uma semana. Seus resultados indicaram uma melhor sensibilidade à insulina, o que levou a outro teste similar que foi realizado ao longo de três semanas. Embora não tenha ocorrido alteração na glicemia de jejum, nos requisitos de dose de insulina ou nos pesquisadores de peso corporal, observaram melhora significativa no perfil de glicose capilar de sete pontos do paciente¹. Esses ensaios pequenos e insuportáveis não despertaram muito interesse no uso de Metformina em pacientes com Diabetes Tipo 1 e não foi até a década de 2000 que mais, ensaios maiores foram realizados. Em 2003, dois ensaios duplo-cegos, controlados por placebo, que randomizaram 30 pacientes adolescentes com Diabetes Tipo 1, relataram reduções de HbA1c de 0,6% e 0,9% após 3 meses de uso de Metformina. Avance rápido para o estudo REMOVAL, o maior teste até hoje avaliando o uso de Metformina no tratamento da Diabetes Tipo 1, e os resultados são impressionantes.

O resultado primário do ensaio de remoção foi a alteração na IMT da artéria carótida média e as medidas de resultado secundárias incluíram mudanças em: HbA1c, LDL-colesterol, eGFR, albuminúria, peso, dosagem de insulina e função endotelial. A espessura íntima-média carotídea de parede larga máxima (cIMT) foi reduzida em duas vezes mais do que anteriormente mostrada no DCCT/EDIC, este foi um achado emocionante e positivo, já que a maioria dos pacientes estava em um regime de estatina. Deve-se notar que estudos adicionais são necessários para descobrir se o efeito da Metformina sobre o CIMT resulta em resultados clínicos. Junto com as mudanças nas estruturas vasculares, o estudo de remoção mostrou redução sustentável do peso, pequenas reduções nos requisitos de dose de insulina e LDL-colesterol. O efeito sobre HbA1c foi variável, uma vez que houve uma ligeira melhoria inicialmente, mas após 6 meses de uso de Metformina, a HbA1c do paciente voltou para a linha de base. Isto pode ter sido devido a diminuições subsequentes na dosagem de insulina, pois a metformina foi adicionada, mas os resultados não foram conclusivos.

Os ensaios maiores e mais recentes ofereceram uma nova visão sobre o uso de Metformina em pacientes com Diabetes Tipo 1. Embora haja evidências de que o uso de Metformina pode limitar os requisitos de dosagem de insulina no Tipo 1, há pouca evidência para sugerir sua recomendação nas diretrizes atuais. Estudos maiores que avaliam os resultados cardiovasculares em pacientes com Diabetes Tipo 1, levando Metformina, são garantidos. No entanto, os dados dos últimos 30 anos de ensaios clínicos podem sugerir ampliar o uso de Metformina para melhorar o risco cardiovascular em pacientes com Diabetes Tipo 1.

Pontos Relevantes:

• A Metformina pode diminuir o peso, os requisitos de dose de insulina e o colesterol LDL em pacientes com Diabetes Tipo 1.
• A Metformina reduziu a espessura da íntima média da carótida máxima substancialmente no teste de remoção.
• O medo da hipoglicemia é um dos principais fatores que contribuem para que os pacientes sejam incapazes de alcançar o controle glicêmico e um baixo risco de hipoglicemia. A medicação oral, como a metformina, pode desempenhar um papel importante para ajudar os pacientes com Diabetes Tipo 1 e Tipo 2 a atingir os níveis alvo de glicose no sangue.

Referências:

Livingstone, Rachel, et al. “A new perspective on metformin therapy in type 1 diabetes.” Diabetologia (2017): 1-7.
Petrie JR, Chaturvedi N, Ford I et al (2017) Cardiovascular and metabolic effects of metformin in patients with type 1 diabetes (REMOVAL): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. doi:10.1016/S2213-8587(17)30194-8.