BARCELONA – Um novo grande estudo de 5 anos sugere que , para pacientes recém-diagnosticados com diabetes tipo 2 , a estratégia recomendada para iniciar o tratamento com metformina e intensificar o tratamento com um segundo agente se a monoterapia falhar no controle da glicose no sangue pode não ser o ideal. 

Em vez disso, a terapia dupla inicial pode ser melhor.

Entre os pacientes com diabetes recém-descoberto cujo nível de HbA1c  foi de 6,5% a 7,5% (48 – 58 mmol / mol), aqueles que receberam inicialmente terapia combinada com metformina mais o inibidor da dipeptidil peptidase – 4 (DPP-4) vildagliptina ( Galvus , Novartis ) foram menos propensos a apresentar falha do tratamento sustentada (HbA1c ≥7% [≥53 mmol / mol]) durante um período de 5 anos.

O investigador principal David R. Matthews, DPhil, presidente da EASD e professor emérito de medicina diabética, Universidade de Oxford, no Reino Unido, e dois investigadores de moedas apresentaram esses achados da eficácia da vildagliptina em combinação com a metformina no tratamento precoce do diabetes tipo 2 (VERIFY ) aqui na Reunião Anual da Associação Europeia para o Estudo da Diabetes (EASD) 2019. Os resultados foram publicados simultaneamente no Lancet .

Este é o maior estudo prospectivo de longo prazo para testar a durabilidade do controle glicêmico em pacientes com diabetes que foram inicialmente tratados com terapia combinada dupla, Ofri Mosenzon, MD, e Gil Leibowitz, MD, da Universidade Hebraica de Jerusalém, Israel. um editorial que acompanha o artigo da Lancet .

O estudo deve “tranquilizar” os médicos que a terapia dupla inicial com esses dois agentes “é bem tolerada, segura e eficaz”, observam eles.

Além disso, esse achado não foi inesperado, porque esses medicamentos possuem mecanismos sinérgicos: a metformina aumenta a sensibilidade à insulina e a vildagliptina melhora a função das células beta.

O estudo “reforça a noção de que a terapia combinada precoce pode ter benefícios clínicos a longo prazo em relação à durabilidade glicêmica”, resumem eles.

Eles observam, no entanto, que nos últimos anos, vários estudos grandes mostraram que os agentes redutores de glicose mais recentes, principalmente agonistas do receptor de GLP-1 e inibidores de SGLT2 “, têm benefícios cardiovasculares e renais e o lugar da metformina como o primeiro medicamento. para todos os pacientes com diabetes tipo 2 é [agora] questionado “.

O co-autor do VERIFY, Michael Stumvoll, MD, Hospital Universitário de Leipzig, Alemanha, disse ao Medscape Medical News que o VERIFY foi iniciado muito antes da maioria dos agonistas atuais do GLP-1 e de todos os inibidores do SGLT2 estarem disponíveis.

Estudo valida o uso off-label da terapia dupla inicial

Quando o recrutamento para a VERIFY começou em 2012, “estávamos em um mundo em que as gliptinas estavam se tornando moda”, disse Stumvoll.

“A vildagliptina – um medicamento seguro para a preservação de células beta, com peso neutro e seguro – estava liderando o mercado”, disse ele.

A vildagliptina ainda é amplamente usada em todo o mundo, enfatizou.

“É uma coisa do tipo ‘atire e esqueça’, uma dose fixa, de manhã e à noite”, e os médicos não precisam se preocupar com função renal comprometida, ganho de peso ou hipoglicemia , disse ele.

Cerca de 40% dos pacientes não apresentaram falha do tratamento com a metformina em monoterapia.

No entanto, Matthews disse: “O ponto é que você não sabe quem são esses pacientes que se saem bem em monoterapia”.

“O que eu acho importante”, disse o médico sênior Stefano Del Prato, MD, Universidade de Pisa, Itália, ao Medscape Medical News , é que este é o primeiro grande ensaio clínico randomizado que mostra que “uma combinação dos dois medicamentos conhecido por ser seguro … pode preservar o controle glicêmico ao longo do tempo “. Suas palavras ecoam os comentários dos outros oradores e editorialistas.

Ele disse que mais estudos são necessários para verificar se o controle glicêmico aprimorado reduz o risco de doenças cardiovasculares.

Comece com metformina ou duas terapias?

O VERIFY foi projetado para determinar se os médicos devem começar com terapias combinadas ou usar uma abordagem gradual (começando com metformina e adicionando vildagliptina se a metformina não fornecer um controle glicêmico adequado) para pacientes com diabetes, disse Matthews.

Os pacientes tinham entre 18 e 70 anos e foram diagnosticados com diabetes tipo 2 nos últimos 2 anos.

Nesses pacientes, o nível de HbA1c era estreito, de 6,5% a 7,5%, observou Stumvolt. Os valores do índice de massa corporal variaram de 22 a 40 kg / m².

Os pacientes foram divididos aleatoriamente no grupo de tratamento combinado precoce (998 pacientes) ou no grupo inicial de monoterapia com metformina (1003 pacientes).

Aqueles no grupo de terapia combinada receberam metformina na dose de 1000 mg, 1500 mg ou 2000 mg por dia, além de vildagliptina na dose de 50 mg duas vezes ao dia.

Os pacientes do grupo em monoterapia receberam as mesmas doses diárias de metformina mais placebo duas vezes ao dia.

Se, a qualquer momento, de 6 meses a 5 anos após o início do estudo, o nível de HbA _1C não for mantido abaixo de 7,0% com o tratamento inicial (confirmado em duas visitas agendadas consecutivas com 13 semanas de intervalo), os pacientes do grupo de monoterapia com metformina eram administrado 50 mg de vildagliptina duas vezes ao dia (em vez de placebo), além de metformina.

Cerca de 80% dos pacientes em cada grupo completaram o estudo de 5 anos.

Durante a primeira fase do estudo (antes da intensificação da terapia para qualquer paciente em monoterapia), 429 pacientes (43,6%) no grupo de tratamento combinado e 614 pacientes (62,1%) no grupo de monoterapia sofreram falha no tratamento.

O tempo médio para falha do tratamento foi de 36 meses no grupo de monoterapia; falha do tratamento não ocorreu em 5 anos no grupo de terapia combinada.

O risco de falha do tratamento foi 49% menor com a terapia combinada inicial do que com a monoterapia inicial (taxa de risco de 0,51; P <0,0001).

Ambas as abordagens de tratamento foram seguras e bem toleradas. Não houve achados inesperados ou novos de segurança e não ocorreram mortes relacionadas ao tratamento do estudo.

A terapia combinada precoce não foi associada ao risco de hipoglicemia ou aumento do peso corporal, observou Del Prato.

“Nova era” no tratamento do diabetes?

Um relatório de consenso da ADA-EASD afirma que atualmente: “Embora haja algum suporte para a terapia combinada inicial devido à maior redução inicial de  A1c do que a que pode ser fornecida apenas com metformina, há poucas evidências de que essa abordagem seja superior à adição seqüencial de medicamentos. para manter o controle glicêmico ou retardar a progressão do diabetes “.

De acordo com Del Prado, com base em VERIFY, o texto deve ser alterado para “agora existem evidências …”

O estudo só pode gerar hipóteses sobre risco cardiovascular , porque não foi projetado para examinar isso. Ele acredita, no entanto, que o estudo está “abrindo uma nova era” nas estratégias de tratamento do diabetes.

O VERIFY demonstrou controle glicêmico durável em uma população heterogênea que reflete pacientes típicos com diabetes tipo 2 recém-diagnosticados e vistos na prática clínica, resumiu: 

“Se a estratégia de tratamento combinado precoce deve ser aplicada a todos os pacientes com diabetes tipo 2” precisa ser mais estudada, de acordo com Mosenzon e Leibowitz.

As descobertas do VERIFY “sugerem que a normalização precoce da glicose no sangue tem um efeito legado benéfico que atenua a progressão do diabetes”, escrevem os editorialistas.

Outros estudos mostraram que a normalização da glicose no sangue durante o primeiro ano após o diagnóstico “estava associada à diminuição do risco de complicações microvasculares e macrovasculares”, afirmam.

Freqüentemente, na prática clínica, a intensificação do tratamento é adiada e os pacientes são expostos a hiperglicemia prolongada.

“A terapia combinada precoce com dois ou mais agentes redutores de glicose pode se tornar uma estratégia eficaz para evitar a inércia clínica”, sugerem.

Atualmente, existem muitos medicamentos para diabetes tipo 2 que podem ser combinados como terapia dupla inicial. Assim, “são necessários mais estudos para avaliar os efeitos de diferentes terapias combinadas na durabilidade glicêmica e, mais importante, no risco de complicações tardias”, escrevem eles.

O estudo foi financiado pela Novartis. Matthews atuou em conselhos consultivos ou como consultor da Novo Nordisk, GlaxoSmithKline, Novartis, Eli Lilly, Sanofi-Aventis, Janssen e Servier. Atualmente, ele é presidente da Associação Europeia para o Estudo do Diabetes e deu palestras para os laboratórios Novo Nordisk, Servier, Sanofi-Aventis, Eli Lilly and Company, Novartis, Janssen e Aché. Stumvolt recebeu honorários de honorários e consultoria da Novartis, Novo Nordisk, AstraZeneca, Aegerion, Eli Lilly and Company e Boehringer Ingelheim. Del Prato atua ou atuou em conselhos consultivos da AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly e Company, GlaxoSmithKline, Hanmi Pharmaceuticals, Intarcia, Janssen Pharmaceutical, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi, Servier e Takeda; atua ou atuou no escritório de palestrantes da AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly and Company, Janssen Pharmaceutical, Merck Sharp & Dohme, Novartis, Novo Nordisk, Sanofi e Takeda; e recebeu suporte de pesquisa da Boehringer Ingelheim, Merck Sharp & Dohme e Novartis. Os outros três co-autores são empregados e possuem ações da Novartis. Mosenzon recebeu honorários do conselho consultivo e do palestrante e uma bolsa de pesquisa através de sua instituição da Novo Nordisk; honorários do conselho consultivo e do palestrante de Eli Lilly, Sanofi, Merck Sharp & Dohme e Boehringer Ingelheim; honorários do conselho consultivo e do palestrante e uma bolsa de pesquisa por sua instituição da AstraZeneca; e honorários dos oradores da Teva que não estão relacionados ao tópico editorial. Leibowitz recebeu conselho consultivo e palestrante ‘ s taxas da Novo Nordisk; honorários de palestrante da Eli Lilly & Company; e honorários do conselho consultivo e do palestrante da Sanofi e da AstraZeneca que não estão relacionados ao tópico editorial.

Reunião anual da Associação Europeia para o Estudo da Diabetes (EASD) 2019: Apresentada em 19 de setembro de 2019.

Lanceta. Publicado on-line em 18 de setembro de 2019. Resumo , Editorial

Fonte: Medscape – Por: Marlene Busko, 18 de setembro de 2019